學(xué)術(shù)前沿 | 翁建平教授、鄭雪瑛研究員團(tuán)隊(duì)等發(fā)表于Metabolism最新研究揭示肥胖的風(fēng)險(xiǎn)基因

2026年1月20日，安徽醫(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)講席教授翁建平、鄭雪瑛研究員團(tuán)隊(duì)在雙一區(qū)期刊Metabolism (IF=11.9)發(fā)表了題為“Integrative Functional Genomics and Fine-Mapping Identify Regulatory Mechanisms of Multivariate Obesity GWAS and Its Cardiometabolic Implications”，的研究論文，通過(guò)構(gòu)建多性狀、多組學(xué)整合分析框架，系統(tǒng)揭示了肥胖背后的“神經(jīng)-脂肪調(diào)控軸”遺傳機(jī)制，為精準(zhǔn)代謝干預(yù)提供了全新的遺傳學(xué)依據(jù)。該研究在中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B 類）、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金聯(lián)合基金重大項(xiàng)目、安徽省臨床醫(yī)學(xué)研究與轉(zhuǎn)化專項(xiàng)及安徽省教育廳高校科研項(xiàng)目等多項(xiàng)基金資助下完成。安徽醫(yī)科大學(xué)博士研究生王穗健、劉四化為論文共同第一作者。

研究概述

研究背景

肥胖并非單一性狀，而是一種由中樞神經(jīng)系統(tǒng)與脂肪組織共同調(diào)控的系統(tǒng)性疾病，其遺傳基礎(chǔ)高度復(fù)雜，長(zhǎng)期以來(lái)難以被傳統(tǒng)單一性狀全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）全面解析。現(xiàn)有研究多以體重指數(shù)（BMI）作為肥胖表型，但無(wú)法區(qū)分內(nèi)臟脂肪、肝臟脂肪等對(duì)代謝和心血管風(fēng)險(xiǎn)具有決定性影響的脂肪分布類型，限制了對(duì)肥胖遺傳機(jī)制及精準(zhǔn)干預(yù)靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。

研究方法

該研究整合了體重指數(shù)（BMI）、腰圍、體脂率、內(nèi)臟脂肪和肝臟脂肪五項(xiàng)關(guān)鍵肥胖相關(guān)性狀，利用基因組結(jié)構(gòu)方程模型（Genomic SEM）構(gòu)建潛在多變量肥胖表型（mvObesity），并在超過(guò) 300 萬(wàn)有效樣本量 的基礎(chǔ)上開展多變量全基因組關(guān)聯(lián)分析。

研究結(jié)果

研究結(jié)果顯示，多變量分析共鑒定出 548 個(gè)肥胖相關(guān)遺傳位點(diǎn)，其中 45 個(gè)為傳統(tǒng)單性狀 GWAS 未能發(fā)現(xiàn)的新信號(hào)，顯著提升了遺傳發(fā)現(xiàn)能力。進(jìn)一步結(jié)合脂肪組織染色質(zhì)可及性、增強(qiáng)子-啟動(dòng)子互作、eQTL 數(shù)據(jù)以及轉(zhuǎn)錄組和蛋白組遺傳預(yù)測(cè)分析（TWAS / PWAS），研究團(tuán)隊(duì)從非編碼變異出發(fā)，系統(tǒng)解析了其潛在的調(diào)控靶基因。

研究經(jīng)過(guò)

通過(guò)精細(xì)定位與多組學(xué)證據(jù)整合，研究最終優(yōu)先篩選出 150 個(gè)高置信度候選基因。功能富集分析顯示，這些基因不僅參與脂質(zhì)代謝和轉(zhuǎn)錄調(diào)控過(guò)程，更顯著富集于神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)、突觸結(jié)構(gòu)和神經(jīng)發(fā)育相關(guān)通路，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)在肥胖發(fā)生中的關(guān)鍵調(diào)控作用。MAGMA 分析進(jìn)一步揭示，這些基因在小腦、海馬、下丘腦、伏隔核等腦區(qū)呈現(xiàn)顯著富集，指向跨組織的神經(jīng)-代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

在單細(xì)胞層面，研究發(fā)現(xiàn)肥胖相關(guān)遺傳風(fēng)險(xiǎn)主要富集于脂肪前體細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，并在腦組織中顯著富集于內(nèi)皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞。多組織 TWAS 與單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析一致支持神經(jīng)系統(tǒng)與脂肪組織之間存在協(xié)同的轉(zhuǎn)錄調(diào)控模式。

值得關(guān)注的是，研究還在多個(gè)獨(dú)立人群的血漿蛋白組參考隊(duì)列中驗(yàn)證了部分關(guān)鍵基因在蛋白水平上的遺傳效應(yīng)，其中 CADM2、PCSK1、SLIT2 等基因在多個(gè)隊(duì)列中表現(xiàn)出一致關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步增強(qiáng)了結(jié)果的穩(wěn)健性與轉(zhuǎn)化潛力。

此外，全基因組及局部遺傳相關(guān)分析顯示，mvObesity 與心力衰竭、冠心病、房顫、非酒精性脂肪肝及多項(xiàng)脂蛋白代謝表型存在顯著遺傳重疊，提示肥胖相關(guān)遺傳變異在心血管-代謝疾病中的廣泛多效性作用。

通過(guò)整合精細(xì)定位、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、單細(xì)胞表達(dá)、遺傳共定位等七個(gè)層面的獨(dú)立證據(jù)，研究最終鎖定了一批高度一致的核心調(diào)控基因，包括 MED13L、GBE1、CADM2、PIK3R3、ERBB4、PTK2B 和 TCF7L2 等。這些基因在脂肪與腦組織中呈現(xiàn)高度一致的遺傳調(diào)控信號(hào)，構(gòu)成潛在的“神經(jīng)-脂肪調(diào)控樞紐”。

研究結(jié)論

綜上所述，該研究通過(guò)多變量 GWAS 與多組學(xué)整合分析，系統(tǒng)描繪了肥胖的跨組織遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，首次從遺傳學(xué)層面明確提出“神經(jīng)-脂肪調(diào)控軸”在肥胖發(fā)生與心代謝并發(fā)癥中的核心作用。

該研究不僅為理解肥胖的系統(tǒng)性本質(zhì)提供了新的理論框架，也為未來(lái)基于遺傳證據(jù)的精準(zhǔn)代謝干預(yù)和靶點(diǎn)開發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

專家簡(jiǎn)歷

安徽醫(yī)科大學(xué)

翁建平教授

（下滑查看更多內(nèi)容）

• 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)講席教授，安徽醫(yī)科大學(xué)校長(zhǎng)；

• 國(guó)家杰出青年基金獲得者、長(zhǎng)江學(xué)者特聘教授、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃首席科學(xué)家；

• 第十四屆全國(guó)政協(xié)委員、全國(guó)先進(jìn)工作者、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)術(shù)咨詢委員會(huì)學(xué)部委員、國(guó)家自然科學(xué)基金委醫(yī)學(xué)部咨詢委員會(huì)成員；

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)第七屆主任委員、《中華糖尿病雜志》總編輯、《中華醫(yī)學(xué)雜志（英文版）》副總編輯、Diabetologia Associate Editor等；
  

• 長(zhǎng)期致力于糖尿病與心血管代謝健康領(lǐng)域的臨床診療與科學(xué)研究，在國(guó)際上首創(chuàng)“β細(xì)胞休整”學(xué)說(shuō)，并構(gòu)建了胰島素合理用藥的臨床新范式；

• 在The Lancet、BMJ、Journal of Clinical Investigation、Science Advances、Nature Cardiovascular Research、Science Bulletin等學(xué)術(shù)期刊發(fā)表論文300余篇，H指數(shù)69，研究成果被35項(xiàng)國(guó)際指南/共識(shí)及國(guó)內(nèi)外權(quán)威教科書引用；

• 獲國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)，以及教育部、北京市和廣東省等省部級(jí)科技獎(jiǎng)勵(lì)共計(jì)8項(xiàng)。

專家簡(jiǎn)歷

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）

鄭雪瑛教授

（下滑查看更多內(nèi)容）

• 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)學(xué)科管理與規(guī)劃處副處長(zhǎng)(掛職)；

• 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)泛血管疾病管理中心運(yùn)營(yíng)組長(zhǎng)；

• 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué) 內(nèi)分泌與代謝病研究所副所長(zhǎng)；

• 中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 病區(qū)主任；

• 中國(guó)科大-訊飛醫(yī)療數(shù)字與健康聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室副主任；

• 第十四批安徽省學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人后備人選；

• 中國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì) 委員；

• 安徽省醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì) 委員；

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)1型糖尿病學(xué)組秘書；

• 中國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師分會(huì)第五屆青年委員會(huì)委員；
  

• 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)心臟病預(yù)防與控制專業(yè)委員會(huì)第二屆委員會(huì)委員；

• 安徽省1型糖尿病專病聯(lián)盟副主任委員；

• 從事內(nèi)分泌與代謝病醫(yī)教研工作10多年。目前主持國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)日等國(guó)家級(jí)和省級(jí)科研課題6項(xiàng)，近5年以第一/訊作者在Diabetescare,Naonalsciencerevew.SITT及ICEM等雜志發(fā)表論文30余篇。