延壽36%！40歲干預(yù)這種好細(xì)胞，免疫系統(tǒng)回春，肌肉同步改善

電影《黑暗騎士》中有這么一句經(jīng)典臺(tái)詞：“你要么作為英雄死去，要么活得夠久，看著自己變成惡棍。”

如果把這句話放到人體免疫系統(tǒng)中，那簡直可以成為老年B細(xì)胞的心聲。在教科書里，B細(xì)胞是體液免疫的主導(dǎo)者：它們分泌抗體，精準(zhǔn)狙殺細(xì)胞外的病原體，長期巡邏于血液、淋巴和組織之間，默默守護(hù)著機(jī)體的安全。

然而，最新的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，這些曾經(jīng)的模范標(biāo)兵，在活得足夠久之后，竟會(huì)成為推動(dòng)T細(xì)胞衰老，毀掉免疫防線的關(guān)鍵真兇。更讓人意外的是，針對(duì)這些“變質(zhì)”B細(xì)胞進(jìn)行的干預(yù)，不僅讓免疫系統(tǒng)呈現(xiàn)出了更年輕的狀態(tài)，甚至還實(shí)現(xiàn)了延壽36%的效果[1]。

故事得從一批從出生起體內(nèi)就缺乏成熟B細(xì)胞的小鼠說起。

按照常理，B細(xì)胞負(fù)責(zé)產(chǎn)生抗體、構(gòu)建機(jī)體重要的體液免疫防線。就算在這批小鼠的鼠生中一直有絕對(duì)干凈的實(shí)驗(yàn)環(huán)境加持，這樣的小鼠也該比生活在同一環(huán)境下的那些普通小鼠更容易出現(xiàn)體弱多病和短命才是。

然而，研究人員在這些小鼠身上，卻觀察到了出人意料的結(jié)果。

他們發(fā)現(xiàn)，這些體內(nèi)缺乏B細(xì)胞的小鼠，總體壽命居然要比那些普通的小鼠更長，它們的平均壽命大約延長了36%。不少小鼠的壽命甚至超過了3歲，已經(jīng)達(dá)到了一只正常小鼠的極限壽命。

圖注：老年μMT小鼠（B細(xì)胞缺陷小鼠）表現(xiàn)出衰弱指數(shù)評(píng)分更高、代謝敏感性改善、壽命延長等特征

不止活得更久了，它們老得也更慢了。與普通老年小鼠相比，這些小鼠的身體衰弱指數(shù)評(píng)分明顯更低，代謝敏感性獲得了改善。同時(shí)，肌肉力量變得更強(qiáng)了，組織里與yan癥、衰老和纖維化有關(guān)的分子標(biāo)記也變少了。

在細(xì)胞層面，一只普通小鼠活到老年，它們體內(nèi)免疫細(xì)胞的情況大概是這樣的：原本負(fù)責(zé)應(yīng)對(duì)新病原體入侵的初始T細(xì)胞幾乎耗盡，取而代之的是大量功能疲憊、易引發(fā)yan癥的記憶性或耗竭性T細(xì)胞。同時(shí)T細(xì)胞的多樣性也會(huì)隨之下降，免疫應(yīng)答能力明顯疲軟。

圖注：B細(xì)胞缺陷衰老小鼠保持更多初始T細(xì)胞，T細(xì)胞表現(xiàn)出更低的yan癥反應(yīng)、增殖活性和DNA損傷

奇跡的是，在缺乏B細(xì)胞的老年小鼠體內(nèi)，T細(xì)胞的整體狀態(tài)卻更接近年輕的個(gè)體——它們比正常衰老的T細(xì)胞更加“冷靜”，不會(huì)輕易引發(fā)yan癥反應(yīng)。DNA損傷和盲目分裂情況也更少。同時(shí)，初始T細(xì)胞儲(chǔ)備更加充足，反應(yīng)也更靈敏。

這讓人不免發(fā)問：難道在衰老的過程中，進(jìn)化用來保護(hù)我們的免疫衛(wèi)士B細(xì)胞，竟是那個(gè)“拖抗衰后腿的人”？

研究人員并沒有草率下定論，而是進(jìn)行了進(jìn)一步的探索。他們發(fā)現(xiàn)：問題可能不在于“有沒有B細(xì)胞”，而在于“老年的B細(xì)胞”

體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，不管年輕還是老年的B細(xì)胞，都能發(fā)揮職業(yè)本能，激活來自年輕脾臟的初始T細(xì)胞。但老年B細(xì)胞使初始T細(xì)胞（特別是初始CD4 T細(xì)胞）的比例出現(xiàn)了顯著下降。

圖注：在體外，衰老的B細(xì)胞顯著減少初始T細(xì)胞的比例

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也表明，那些體內(nèi)缺少B細(xì)胞的小鼠，在接受了衰老B細(xì)胞的移植后，脾臟中出現(xiàn)了和普通老年小鼠衰老時(shí)一樣不利的情況：如功能疲憊的T細(xì)胞類型（如"老兵油子"TEM細(xì)胞、PD-1?耗竭T細(xì)胞）變多，而初始CD4 T細(xì)胞顯著減少。

圖注：年輕B細(xì)胞缺陷小鼠在接受衰老B細(xì)胞移植后對(duì)各T細(xì)胞亞群的影響

看來，問題真出在衰老的B細(xì)胞這里！研究人員初步推測，B細(xì)胞的職能可能在它老年時(shí)發(fā)生某種“變質(zhì)”，從而影響到T細(xì)胞的結(jié)構(gòu)組成。

很快，他們便找到了老年B細(xì)胞走向“失控”的原因。這個(gè)答案和代謝有關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，老年時(shí)的B細(xì)胞處于一種過度亢奮的狀態(tài)，這與其表面的胰島素受體（InsR）信號(hào)的持續(xù)增強(qiáng)有關(guān)。該信號(hào)通過長期激活PI3K/AKT/mTOR代謝通路，推動(dòng)老年B細(xì)胞發(fā)生了功能的重編程，使它們更易向代謝異常、促yan的年齡相關(guān)B細(xì)胞（ABCs）發(fā)生轉(zhuǎn)變。

圖注：B細(xì)胞特異性缺乏胰島素受體的小鼠的相關(guān)表型、對(duì)T細(xì)胞亞群比例影響等特征

問題的癥結(jié)在于，以ABCs為首的這些老年B細(xì)胞，往往傳遞的不再是清晰有價(jià)值的抗原信息，而是在代謝持續(xù)亢奮、yan癥背景升高的處境中，經(jīng)常性地把那些原本短暫、有節(jié)制的激活信號(hào)，變成了對(duì)T細(xì)胞沒完沒了的持續(xù)提醒

對(duì)T細(xì)胞而言，這并不是一次有效的動(dòng)員，而是一種長期、無解的消耗，最終迫使它自己被一步步拖入了一種疲憊，衰老，甚至凋亡的漩渦之中。

這一發(fā)現(xiàn)完美解釋了：為什么糖尿病（高胰島素水平）、慢性yan癥和免疫系統(tǒng)早衰總是在老年人身上如影隨形。或許它們的背后共享著同一個(gè)關(guān)鍵的推手——老年B細(xì)胞失控的胰島素受體信號(hào)

那么，面對(duì)B細(xì)胞終會(huì)老去的事實(shí)，有什么辦法來拉緩它對(duì)免疫系統(tǒng)的促衰進(jìn)度呢？

對(duì)此，研究人員匯報(bào)了一組讓人振奮的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。他們給處于中年（14-15個(gè)月大，相當(dāng)于人類40-50歲）的普通小鼠注射了一種抗CD20單抗（用來清除體內(nèi)的B細(xì)胞），每2周一次，持續(xù)了12周。

結(jié)果顯示，清除B細(xì)胞后，這些小鼠脾臟中的T細(xì)胞構(gòu)成發(fā)生了明顯的有益改變：與對(duì)照組相比，初始T細(xì)胞更多，衰老或耗竭型的T細(xì)胞變少。同時(shí)，接受治療的小鼠，在身體虛弱指數(shù)和整體健康狀況方面也獲得了改善。

圖注：抗CD20單抗干預(yù)后，中年小鼠體內(nèi)相關(guān)T細(xì)胞構(gòu)成的有益變化

這一結(jié)果說明，在中年時(shí)期干預(yù)B細(xì)胞，依然有希望逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞的狀態(tài)，減緩免疫系統(tǒng)的衰老。

值得一提的是，抗CD20單抗這類藥物，在對(duì)抗ai癥和自身免疫病的戰(zhàn)場上早已是經(jīng)驗(yàn)豐富的老手。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，該類藥物的市場預(yù)計(jì)在2023-2028年間增長114.2億美元[2]。那么，它們有沒有可能為抗衰所用呢？或許，未來還真有可能。

這類藥物“轉(zhuǎn)行”的巨大優(yōu)勢(shì)是作戰(zhàn)機(jī)制明確，臨床應(yīng)用也相對(duì)成熟，在走向抗衰戰(zhàn)場的轉(zhuǎn)化路徑可能會(huì)更短、更直接。然而，它們常常“殺敵一千，自損八百”，平等地清除所有表達(dá)CD20標(biāo)志的B細(xì)胞。

因此，未來在抗衰賽道的目標(biāo)可能是，進(jìn)一步研發(fā)出一些能精準(zhǔn)識(shí)別，并清除在衰老過程中“搞破壞”的老年B細(xì)胞，同時(shí)又能完好地保留健康B細(xì)胞的精準(zhǔn)武器

除了藥物策略，這項(xiàng)研究也為我們提供了一個(gè)非常重要的認(rèn)知轉(zhuǎn)變：衰老，不一定是功能衰退，也可能源于錯(cuò)誤的過度活躍，就比如代謝旺盛的老年B細(xì)胞。既然老年B細(xì)胞的胰島素受體是那個(gè)促衰開關(guān)，或許我們還有一些“曲線救命”的思路：

No.1

控糖即抗衰

控糖，尤其是控制添加糖、精制糖類的攝入。其核心邏輯是減少血糖的劇烈波動(dòng)，避免潛在的胰島素的爆發(fā)式分泌，理論上這或許有助于削弱老年B細(xì)胞表面的胰島素受體信號(hào)，從而減少對(duì)老年B細(xì)胞的錯(cuò)誤刺激，延緩其對(duì)免疫系統(tǒng)的傷害。

尤其對(duì)于肥胖、有糖尿病家族史或長期高糖高脂飲食的人來說，高胰島素血癥（一種空腹胰島素水平≥85 pmol/L為特征的代謝異常jb）可能更容易出現(xiàn)。因此，對(duì)于這些人而言，需要尤其重視控糖以及對(duì)胰島素水平的監(jiān)控。

No.2

適度的熱量限制

熱量限制（即減少每日總熱量的攝入），本身就是抗衰圈中的熱門手段。相比于單純的控糖，它的優(yōu)勢(shì)在于不僅能改善胰島素信號(hào)，還能觸發(fā)細(xì)胞的能量感知和修復(fù)機(jī)制。

在本研究中，老年B細(xì)胞通常表現(xiàn)出高代謝（功能失調(diào)、低效且具有yan癥傾向）的特征。適度的熱量限制通過強(qiáng)迫機(jī)體進(jìn)入“節(jié)能模式”，可能影響老年B細(xì)胞的高代謝狀態(tài)，在一定程度上減少其對(duì)CD4 T細(xì)胞的抗原呈遞，阻止CD4 T細(xì)胞向衰老、耗竭的表型發(fā)生轉(zhuǎn)化，從而起到類似于給免疫系統(tǒng)“降溫”的效果。

參考文獻(xiàn)