首次發現!上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院等單位合作發文：一種新的腹主動脈瘤治療和預后標志物

近日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院/上海市腫瘤研究所研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了題為“NFS1 Regulates IDH2 to Attenuate Abdominal Aortic Aneurysms via Interacting With SP2”的研究論文，本研究中，研究人員分析了 NFS1 在 AAA 發展中的作用。探討了 NFS1 對 VSMCs 表型轉換的調節作用。然后進一步通過 CUT&Tag 技術鑒定 NFS1 在 AAA 進展中涉及的靶點。AAA 患者和小鼠的腹主動脈組織中 NFS1 表達均下調。VSMCs 中 NFS1 缺陷導致糖酵解增強和線粒體功能受損，從而促進 VSMCs 的表型轉化。抑制IDH2在一定程度上削弱了 NFS1 對腹主動脈瘤（AAA）的保護作用。本研究揭示了 NFS1 在腹主動脈瘤的發展和進展中起著關鍵作用，表明 NFS1 可能成為該病癥的一種新的治療和預后標志物。

腹主動脈瘤：現狀、治療困境與分子機制研究的重要性

01

腹主動脈瘤（AAA）是腹主動脈的永久性擴張，可導致災難性破裂和猝死。值得注意的是，大多數 AAA 患者在致命破裂前無癥狀，因此 AAA 的預防和治療策略非常復雜。盡管最近的血管內支架移植物和開放手術修復療法顯著改善了 AAA 患者的預后，但目前仍沒有有效的藥物療法來限制 AAA 的進展和破裂。深入了解 AAA 形成的潛在分子機制對于開發有效的藥物來預防和減緩 AAA 的進展和破裂至關重要。

NFS1 調節 AAA 進展中的糖酵解通路

02

免疫細胞內糖酵解活性的變化在腹主動脈瘤（AAA）進展中起著關鍵作用。鑒于（IDH2）是三羧酸循環的重要組成部分，研究人員假設血管平滑肌細胞（VSMCs）中碳水化合物代謝的變化可能促進 AAA 的進展。為了驗證這一假設，研究人員首先檢測了關鍵糖酵解酶的表達情況。研究人員發現，大多數糖酵解酶，在血管緊張素 II（Ang II）處理后均上調，而在硫氫化鈉（NaHS）處理后則恢復至與對照組相似的水平。只有（PKM2）在 Ang II 組中下調，但在 NaHS 給藥后增加。無論是否使用 NaHS 處理，（LDHB）和（PGK1）均未觀察到顯著變化。

由于血管緊張素 II 組中糖酵解途徑中大多數酶的表達上調，研究人員推測在這些條件下血管平滑肌細胞中可能會出現乳酸堆積。為了驗證這一推測，研究人員接下來檢測了細胞外和細胞內的乳酸含量。血管緊張素 II 處理后乳酸水平升高，但加入硫氫化鈉后這種升高得到緩解。鑒于葡萄糖代謝的改變已知會損害線粒體功能，從而驅動多種疾病的發病機制。因此，研究人員接下來通過進行線粒體膜電位（JC-1）測定來探究線粒體功能。結果表明，血管緊張素 II 組中正常極化的線粒體減少，異常去極化的線粒體增加，而硫氫化鈉共孵育則減輕了這種膜電位的下降。

膜電位的降低通常與活性氧（ROS）的積累以及線粒體通透性轉換孔（mPTP）過度開放相關。一致地，血管緊張素 II 刺激增加了線粒體活性氧水平和 mPTP 開放，而硫氫化鈉（NaHS）處理則顯著減輕了這兩種情況。

NFS1 在 AAA 進展過程中調節糖酵解通路

結論

03

總之，本研究發現了一個此前未被認識到的 NFS1-SP2-IDH2 軸的作用，該軸對于維持血管平滑肌細胞的收縮表型至關重要，從而有助于減緩腹主動脈瘤的進展。因此，NFS1 可能成為腹主動脈瘤的一種新的治療和預后標志物。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202505240

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