雙響炮，抗體和小核酸的聯(lián)合！

　　去年十月，諾華以120億美元收購Avidity Biosciences，引起了人們對一種新藥物形式——抗體-寡酸偶聯(lián)物（AOC）的關注！（該說不說，又是一篇貓頭軍師的預測篇～）

　　從名字就不難看出來AOC與ADC就像雙胞胎，藥物形式有許多相似之處！都由連接子連著藥物載荷和抗體靶向元件構成。

　　稍微的區(qū)別在于ADC抗體通常靶向高表達腫瘤抗原，而AOC的抗體識別的靶點通常與藥物治療的病理無關，只需要在靶組織上高度表達，并在胞吞和AOC釋放后經(jīng)歷快速循環(huán)。

　　關于 RNA 藥物咱們前兩天寫過一篇文章《》，說明了核酸藥物面臨的三大挑戰(zhàn)：選擇性、穩(wěn)定性和遞送。

　　選擇性可以通過生物信息學或化學修飾來解決，穩(wěn)定性也可以通過化學修飾來保護寡核苷酸免受血液及其他組織中核酸酶的降解。最后一個問題就是遞送，通過靶向抗體把藥物遞送到特定組織是 AOC 的價值所在！

　　在AOC領域最牛掰的兩家公司是Avidity和Dyne Therapeutics，前者已經(jīng)被諾華拿下，而后者在商業(yè)上的走向非常值得想入非非了！

　　兩家公司在產(chǎn)品管線的布局上幾乎是 1：1 的復制，都在靶向轉鐵蛋白受體1（TfR1）輸送到骨骼肌的反義藥物，用于治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）。

　　Avidity的Delpacibart zotadirsen（“del-zota”） 走的更快，目前處于三期試驗階段，BLA即將提交。在其藥物結構上使用的是全長的抗體，和 ADC 藥物非常類似了！

　　Dyne的管線Zeleciment rostudirsen（“z-rostudirsen”，DYNE-251），進展也非常積極，預計今年能夠遞交 BLA。但是他們采用了差異化的藥物設計，在抗體選擇上使用了 Fab 片段抗體。

　　大藥企對AOC興趣的激增，是因為他們看到了這種藥物的潛力，臨床數(shù)據(jù)非常耀眼！既能以治療性寡核苷酸的多功能性影響基因表達，又能像抗體一樣精準地鎖定靶細胞。

　　AOC形式的藥物理論上可以實現(xiàn)靶向包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的任何特定組織。

　　除了這兩家公司外，還有很多好玩兒的 Biotech 值得我們關注！（劃重點～）

　　Ionis使用更小的靶向TfR1的結構來設計 AOC。一方面與法國馬賽的Vect-Horus合作，獲得其駱駝單域抗體，同時還與英國劍橋的Bicycle Therapeutics達成協(xié)議，獲得其環(huán)肽。

　　除此外，還有公司在探索靶向創(chuàng)新的靶點已實現(xiàn)不同的組織遞送。早期公司Judo Bio，通過將siRNA結合到未公開的靶點結合腎小管細胞上的巨型蛋白受體，實現(xiàn)腎臟遞送。

　　Entrada Therapeutics的 EEV 平臺依賴專有的細胞穿透肽來遞送siRNA和ASO載荷。

　　這些肽可以非特異性結合細胞膜，在藥物內(nèi)吞后能實現(xiàn)高內(nèi)體體逃逸，從而提升療效。

　　PepGen開發(fā)的 EDO 平臺將其治療載荷核酸結合到含有多種非天然氨基酸的線性肽上，最終得到 AOC 藥物的內(nèi)生體逃逸率是裸寡核苷酸的94倍。

　　除了創(chuàng)新的設計遞送結構外，也有公司致力于在核酸載荷上做差異化的設計。City Therapeutics正在設計新的siRNA設計，切割誘導微導RNA，通過對靶點 RNA 的切割實現(xiàn)藥物靶點的沉默。