自然·通訊：細胞怎樣提速換擋？細胞遷移的多尺度涌現與調控機制

導語

北京師范大學系統科學學院/非平衡系統研究所李輝教授研究組長期開展生物復雜系統的動力學研究，探究細胞內的輸運動力學以及細胞遷移的相關生物物理問題。該課題組在 Nature Communications 發表成果表明，細胞能夠在快慢兩種遷移模式之間動態可逆的轉換，調節細胞的速度和方向，對外部環境的各種變化做出反應。

該工作從研究細胞內擴散動力學的物理新視角出發，揭示了細胞遷移行為從生物大分子和亞細胞結構的復雜系統涌現，為調控人體細胞遷移以及相關疾病診斷策略提供了新思路，也有助于探索發展生命體系的非平衡物理，啟發設計具有豐富功能的人造活性物質體系。

研究領域：生命復雜系統，生物物理，細胞遷移，擴散動力學，涌現

系統科學| 來源

蘭松| 供稿

王大輝| 審校

細胞作為由大量生物分子構成的復雜系統，細胞遷移（運動）涵蓋了重要的多時空尺度復雜科學問題，即如何由個體層面的納米、毫秒尺度的分子運動，涌現出系統層面的微米、秒尺度的細胞運動。細胞遷移在形態發生、傷口愈合和腫瘤轉移等生命過程中發揮了關鍵作用，因而也是物理、生物、化學、工程等跨學科交叉研究的前沿領域之一。自從發現細胞的趨向性以來，細胞遷移的研究歷史已超過一個世紀，基本確立了細胞遷移的穩態運行機制。然而，遷移細胞的速度和方向在遷移過程中不斷動態變化，但其調控機制并不清楚。

過去的研究已經涉及了細胞遷移的很多方面，如信號通路、骨架結構、細胞形態、細胞力學、細胞外基質及胞外環境拓撲結構等，但是仍缺乏對細胞遷移過程中胞內擴散動力學的理解。擴散是細胞內生物分子輸運的物理基礎，介導了許多重要的生物功能，在細胞遷移過程中尤為重要：細胞遷移基于細胞偽足前端的微絲快速聚合來推動細胞膜向前伸展，同時細胞后部的微絲解聚。該過程中，細胞后部微絲解聚而成的亞基及其他相關的大分子蛋白借助擴散的方式被運輸到前端并循環使用。同時，細胞內分子擴散也受到多種亞細胞結構和微環境的密切影響，而后者隨細胞遷移過程中形態和結構的變化而發生動態調整。因此，擴散關聯到從分子、亞細胞到細胞的不同尺度，是研究細胞遷移復雜調控機制的關鍵切入點。

北京師范大學系統科學學院/非平衡系統研究所李輝教授研究組長期開展生物復雜系統的動力學研究，發展了活細胞三維單分子動態成像技術和定量分析方法 [STAR Protocols 3, 101790 (2022)]，探究了細胞內的輸運動力學以及細胞遷移的相關生物物理問題 [JACS 137, 436 (2015)；PNAS 115, 12118 (2018)；CPL(Express Letters) 37, 078701(2020); PNAS 118, e2022422118 (2021); iScience 25, 104210 (2022); Small 18, 2106498 (2022)]。

李輝教授與中國科學院物理研究所王鵬業研究員團隊合作，從測量細胞內擴散動力學出發，發現了細胞調控速度和方向的遷移模式切換機制。利用活細胞三維單分子跟蹤技術，實時同步觀測了角質細胞的遷移行為以及細胞內量子點的擴散動力學，并結合了超分辨熒光顯微成像STED、原子力顯微鏡AFM、顯微操縱等多種實驗技術，系統研究了分子層級的胞內擴散動力學、亞細胞層級的偽足三維結構、以及細胞層級的遷移行為三者之間的復雜關系，發現了新的細胞遷移模式，揭示了細胞速度和方向的多尺度協同調控機制。

該研究發現：（1）細胞內的擴散速率與細胞的遷移速度呈正相關（圖1）；（2）存在一種新的細胞慢速遷移模式，細胞在快速和慢速兩種模式間可逆轉換，以調控細胞的遷移速度。與傳統的細胞快速遷移不同，慢速遷移細胞具有前高后低的板狀偽足、胞內擴散速度降低、生物大分子局限于偽足前端的特征（圖2）；（3）在細胞的轉向運動過程中，細胞內部擴散動力學和板狀偽足三維結構出現了左右的對稱性破缺，表現為處于轉向外側的偽足變厚且內部擴散速度下降（圖3）?；谏鲜鲅芯浚覀兲岢隽艘环N細胞調控胞內局部微絲聚合以及分子擁擠程度的生物物理機制對細胞遷移模式的可逆轉換進行了解釋（圖4）。

細胞能夠在快慢兩種遷移模式之間動態可逆的轉換，就像車輛行駛中的“擋位切換”，調節了細胞的速度和方向，以對外部環境的各種變化做出反應。這種細胞層級的遷移模式切換，與胞內分子層級的擴散速度調節、以及亞細胞層級的結構調整，緊密耦合在一起。該研究深化了從生物結構、動力學、到功能的聯系，更加系統性的理解細胞遷移的調控過程：在細胞將要快速遷移時，其板狀偽足開始變得非常扁平，擴散主要局限于準二維平面，有效提高了微絲亞基和其他相關蛋白質的輸運效率，從而有效促進并維持細胞的快速遷移；而在細胞將要慢速遷移時，板狀偽足前端開始膨脹、后端壓縮，將生物大分子聚集在偽足前端，并由于分子局部擁擠程度的增加而顯著降低了分子擴散，進而導致細胞遷移減慢。

該工作從研究細胞內擴散動力學的物理新視角出發，揭示了細胞遷移行為從生物大分子和亞細胞結構的復雜系統涌現及其調控規律，為調控人體細胞遷移以及相關疾病診斷策略提供了新的思路，也有助于探索發展生命體系的非平衡物理，啟發設計具有豐富功能的人造活性物質體系。

相關成果以“Switch of cell migration modes orchestrated by changes of three-dimensional lamellipodium structure and intracellular diffusion”為題發表在 Nature Communications 14, 5166, (2023)。該文章被編輯推薦并收錄于多尺度生物復雜系統研究專題“From molecules and cells to organisms” (詳見https://www.nature.com/collections/bbcaeejggj)。該工作獲得了國家自然科學基金和中國科學院的支持。

文章信息：Chao Jiang, Hong-Yu Luo, Xinpeng Xu, Shuo-Xing Dou, Wei Li, Dongshi Guan, Fangfu Ye, Xiaosong Chen, Ming Guo, Peng-Ye Wang & Hui Li. Switch of cell migration modes orchestrated by changes of three-dimensional lamellipodium structure and intracellular diffusion. Nature Commun. 14, 5166 (2023).

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-40858-x

圖1. 角質細胞的遷移速度與內部量子點的擴散速度正相關。

圖2. 發現新的細胞慢速遷移模式。與傳統的細胞快速遷移模式不同，在慢速遷移細胞中。其板狀偽足前高后低、胞內擴散速度降低，生物大分子局限于偽足前端。

圖3. 細胞轉向過程中的胞內擴散和偽足三維結構出現左右對稱性破缺：處于轉向外側的偽足變厚且內部擴散速度下降。

圖4. 細胞遷移模式轉換的生物物理機制。

已有研究表明，當微絲的末端與偽足前端細胞膜接觸時才能持續延長，因此，當細胞處于正常的快速遷移模式時，只有近似垂直于膜的微絲才能快速聚合，以保持與前端細胞膜的持續觸。當細胞速度開始要減慢，更多朝向的微絲在細胞前端形成，導致板狀偽足前端膨脹而后端壓縮（細胞總體積保持不變），讓偽足內的生物大分子被擠到前端，造成偽足前端分子擁擠程度增加以及內部擴散速度相應地下降，從而細胞轉為慢速遷移模式。而當細胞膜前進速度開始要增加時，微絲的密度逐步降低，板狀偽足恢復至扁平形態，胞內擴散變得均勻，細胞從而由慢速遷移模式轉換回快速模式。在轉向的細胞中，細胞兩側偽足的速度不平衡，外側收縮而內側擴張。由于外側偽足的細胞膜前進速度降低，導致該側的微絲網絡變得密集，局部分子擁擠變強，導致外側偽足厚度增加以及內部擴散速率下降。

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