EGFR突變靶向治療遇上 “攔路虎” 間質性肺炎，治療還能繼續嗎？這個病例給出答案

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI）已成為EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌（non-smallcell lung cancer, NSCLC）的一線治療藥物，EGFR-TKI的常見不良反應（adverse drug reaction, ADR）有皮疹、腹瀉、甲溝炎、口腔粘膜炎、肝損傷、間質性肺疾病等，EGFR-TKI相關性ILD的發生率在不同研究中有所差異，在0%~5.3%，總體來說發生率較低，但一旦發生，嚴重時可能危及患者生命，是影響靶向藥物治療的“攔路虎”。目前我國臨床上對EGFR-TKI所致的間質性肺炎尚無統一的診治策略和防治措施，因此，如何管理好EGFR-TKI導致的間質性肺炎，提高患者接受EGFR-TKI藥物治療的依從性，成為一個緊迫的問題。

本期病例：一例EGFR突變肺癌患者靶向治療后突發ILD的完整診療經過

本文分享一例EGFR突變晚期肺腺癌患者，在伏美替尼靶向治療取得顯著療效后，突發間質性肺炎的完整診療經過。經激素治療后癥狀緩解，經充分溝通后換用阿美替尼聯合激素再挑戰，患者病情持續穩定8個月，間質性肺炎亦明顯吸收。這一病例為EGFR-TKI相關性ILD后的“再挑戰”策略提供了臨床參考。

病例簡介

患者基本情況

患者：男，61歲

主訴：確診肺癌6月，靶向治療中

首次入院時間：2025年5月29日

查體：雙肺底可聞及散在濕性啰音。

既往史、家族史、過敏史、手術史：無特殊。

治療經過

第一階段：伏美替尼靶向治療，療效顯著

2025年5月29日，患者因“體檢發現肺占位2月”來院。左側鎖骨上淋巴結活檢示：癌轉移（2/2），結合形態及免疫組化提示肺腺癌來源可能性大，請結合臨床及影像等綜合判斷。

免疫組化：TTF-1（+），Napsin-A（+），P40（-），INSM1（-），CK7（+），Ki-67（40%+）。

診斷：左側肺惡性腫瘤(腺癌cT4N3M1c IVB期)。

基因檢測：

• I 類：具有明確臨床意義的變異 1 個EGFR p.E746_A750del（外顯子 19 缺失突變）
  

• II 類：具有潛在臨床意義的變異 1 個TP53 p.R248Q。

2025年6月，患者開始口服伏美替尼 80mg qd靶向治療。

2025-8-11患者復查CT顯示：

左肺上葉及左肺門區軟組織腫塊，考慮肺癌合并阻塞性炎癥及肺不張可能，均較前（2025-05-29）范圍局限,雙鎖骨區、縱隔、肺門、左側橫隔區、腹腔、腹膜后多發腫大淋巴結，較前縮小，考慮轉移瘤。

靶向治療治療后，病灶較前明顯縮小，期間未見皮疹、腹瀉、肝腎損害等不良反應。

圖1. 靶向治療前后療效對比

第二階段：突發間質性肺炎，治療遇阻

治療后，患者因呼吸系統癥狀就診，復查CT提示：

腹腔、腹膜后多發腫大淋巴結，較前縮小，雙肺見多發、新發磨玻璃斑片，考慮間質性肺炎可能。

圖2. 間質性肺炎出現時的CT表現

診斷：EGFR-TKI相關性間質性肺炎。

治療：給予甲潑尼龍80mg，靜點，一日一次2天后患者癥狀明顯改善。

為進一步明確診斷，給予完善氣管鏡檢查：

氣管鏡提示：左側支氣管，左上葉可見血管怒張，未見明顯腫物，余左總支、左下葉各支管腔通暢，黏膜光滑。右側支氣管，右總支、右上葉、右中下葉各支管腔通暢，黏膜光滑。

肺泡灌洗液NGS提示：未見細菌、真菌、病毒等感染。

第三階段：再挑戰決策，換用阿美替尼

本例患者對癥治療后，呼吸系統癥狀緩解，與患者家屬充分溝通后，患者家屬拒絕化療，要求繼續靶向治療，與2025年9月開始口服阿美替尼，同時給予口服潑尼松，后逐步停藥，服藥后1月復查CT，間質性肺炎較前明顯吸收。

圖3. 換用阿美替尼后肺炎吸收情況

隨訪

目前本例患者已連續服用阿美替尼5月，病情穩定，持續8個月無病情進展。

臨床思考：間質性肺炎后還能再用TKI嗎？

為什么服用EGFR-TKI后會出現間質性肺炎？

目前病因尚不完全明確，本質是藥物對肺上皮細胞的直接損傷，部分研究表明，三唑類、PPI 等藥物通過影響代謝酶，導致 EGFR-TKI血藥濃度異常升高，從而加重肺損傷，形成 “1+1>2” 的致命效應。

出現ILD后是否可在挑戰EGFR-TKI？應該如何挑戰？

目前國際上對于EGFR-TKIs誘發ILD后再挑戰的風險和獲益尚無共識。參考中國抗癌協會肺癌專業委員會EGFR-TKI不良反應管理專家共識，EGFR-TKI相關ILD可以分為4級，其中2級-4級的肺毒性建議停用EGFR-TKIs，并開始氧療及激素治療，但對于EGFR-TKI能否再挑戰及其時機尚無共識。

研究參考與臨床啟示

一項日本學者進行的關于奧希替尼引發患者ILD停藥后進行再挑戰治療的回顧性分析顯示，日本靜岡癌癥中心于2016年4月至2020年3月間，收治了212例EGFR陽性NSCLC患者，并給予奧希替尼靶向治療，其中28例發生ILD。其中11名患者選擇再次接受EGFR-TKI治療，在這之中有8名患者奧希替尼再挑戰治療，5名患者在接受再挑戰治療前接受了化療，患者從第一輪奧希替尼治療到再挑戰治療中位間隔時間為6.3個月；經過中位時間14.2個月的隨訪后，數據顯示患者接受奧希替尼再挑戰治療的ORR為75%，DCR為100%?；颊叱霈F的主要不良反應為皮疹、白細胞減少、腹瀉、口腔潰瘍、食欲缺乏、血肌酐升高和甲溝炎等，有1例患者再次接受奧希替尼治療后復發ILD。這項回顧性分析，提示了奧希替尼再挑戰治療的有效性與安全性，證明了這一治療方案是具有臨床可行性的。

另一項一項香港的回顧性研究顯示，奧希替尼治療后出現有癥狀ILD，恢復后進行奧希替尼再挑戰，ILD復發率達63%，而換用厄洛替尼的患者ILD復發率為11%，提示奧希替尼導致有癥狀的ILD，恢復后不適合再次使用奧希替尼，而應更換其他EGFR-TKI。先前日本的兩項回顧性研究提示奧希替尼導致的輕微ILD恢復后再次接受奧希替尼治療（再挑戰）可能是安全的，不過對于有癥狀的ILD，恢復后能否進行奧希替尼再挑戰仍然不明確。若EGFR-TKI一線治療期間出現有癥狀的ILD，停藥治療恢復后，需評估風險及獲益后決定是否可在挑戰靶向治療。

對于1級ILD，特別是疑似TAPOs的患者，可以考慮繼續使用EGFR-TKI，但需密切監測；對于2級ILD，如果評估風險獲益后需要再次接受EGFR-TKI治療，可以考慮靶向藥物再挑戰，但需要充分告知患者風險，并在再挑戰期間使用糖皮質激素預防；對于3-4級ILD，再啟用奧希替尼風險巨大。如果T790M陰性，可考慮換用第一代或第二代EGFR-TKI；如果T790M陽性，可化療或選擇其它第三代EGFR-TKI，可選擇伏美替尼或阿美替尼，這些藥物在臨床研究中ILD發生率低于奧希替尼（0.4% vs 4%）。

但這些藥物在有癥狀ILD恢復后使用的ILD復發風險是多少，現在仍缺少證據，后續需要更多的研究證實，尋找更多靶向藥物導致間質性肺炎生物學指標，協助指導臨床用藥選擇。

病例提供

薛淑萍 醫師

新疆醫科大學在讀博士

新疆醫科大學肺內科一病區主治醫師

參與省部級課題3項、新疆醫科大學校級課題1項

病例指導

俞婷婷 教授

博士，主任醫師、副教授 碩士研究生導師

第三批自治區“2+5”重點人才計劃“天池英才”

主持國家自然科學基金項目1項

主持國家重點實驗室開放課題面上項目1項

主持新疆維吾爾自治區科學技術廳重點實驗室開放課題1項

主持新疆維吾爾自治區自然科學基金面上項目2項

主持省部共建中亞高發病成因與防治國家重點實驗室開放課題1項

主持新疆維吾爾自治區衛生健康委青年醫學科技人才專項1項

烏魯木齊市科學技術局科技計劃項目1項

編輯：一修

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