全新機制！安徽醫科大學附屬第一醫院等單位合作發文：提高T細胞抗腫瘤功效新策略

2月27日，安徽醫科大學附屬第一醫院/安徽醫科大學/中國科學技術大學研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“DADA Enhances CD8+ T Cell Stemness to Improve Anti-Tumor Immunity and Immunotherapy Efficacy”，本研究證明（DADA）可促進 CD8+ T 細胞介導的抗腫瘤免疫，并促進腫瘤微環境中 Tpex 細胞的積累。從機制上講，DADA 通過抑制丙酮酸脫氫酶激酶促進丙酮酸向乙酰輔酶 A 的轉化。這一過程導致氧化磷酸化（OXPHOS）增加和線粒體健康度提高，從而增強 CD8+ T 細胞的干性。用 DADA 治療小鼠可提高 PD-1 阻斷的療效。此外，在體外培養嵌合抗原受體（CAR）-T 細胞時添加 DADA 可賦予其干性特征，從而提高抗腫瘤療效?？傊?，本研究闡明了 DADA 介導的 CD8+ T 細胞代謝重編程如何增強其干性，凸顯了其在抗腫瘤治療中的潛力。

CD8+ T細胞：抗癌作用與耗竭挑戰

01

CD8+ T 細胞是細胞毒性淋巴細胞，在抵抗各種癌癥方面發揮著關鍵作用，其通過分泌包括干擾素（IFN）γ 和腫瘤壞死因子（TNF）-α 在內的效應細胞因子，以及直接殺傷腫瘤細胞來發揮作用。然而，持續暴露于持續的抗原刺激會促使 CD8+ T 細胞向耗竭狀態分化，表現出分層的功能狀態。在腫瘤微環境中，已鑒定出兩種具有不同功能特征的耗竭 CD8+ T 細胞亞群：終末耗竭 CD8+ T（Tex）細胞和祖細胞耗竭 CD8+ T（Tpex）細胞。

耗竭性 T 細胞（Tex 細胞）的特征在于多種抑制性受體的高表達，效應細胞因子的生成減少以及存活能力受損。在過去的幾十年里，免疫檢查點阻斷（ICB）和過繼細胞轉移（ACT）免疫療法已成為腫瘤學領域的重要突破。然而，一些患者對 ICB 和 ACT 療法的耐藥性可歸因于 T 細胞的終末耗竭，因為通過 ICB 重新激活 Tex 細胞仍是一個巨大的挑戰，而且過繼轉移的 T 細胞向終末耗竭狀態的轉變可能會阻礙其抗腫瘤效力。

DADA 增強了人類CAR-T細胞的抗腫瘤效果

02

為了了解潛在的治療策略，研究人員研究了DADA對基因工程嵌合抗原受體（CAR）-T細胞的影響。研究發現表明 DADA 使 CAR-T 細胞具有干細胞表型。接下來，研究人員用 DADA 或 DMSO 處理過的 CAR-T 細胞接受了多輪表達 CD19 的 Raji 細胞刺激，以誘導耗竭。與 DMSO 處理的 CAR-T 細胞相比，DADA 處理導致 PD-1、LAG-3、TIM-3 和 CD39 的表達降低，同時 IFN-γ、TNF-α 和 GZMB 的表達增加，包括 CD4+ 和 CD8+ 亞群。此外，當從純化的 CD8+ 人類 T 細胞生成 CAR-T 細胞時，也觀察到了類似的改變。這些發現表明 DADA 可防止 CAR-T 細胞在持續抗原刺激下出現終末耗竭。

隨后，研究人員使用 Raji 異種移植模型評估了 DADA 處理的 CD19 CAR-T 細胞的抗腫瘤功效。研究結果表明，DADA 處理的 CAR-T 細胞表現出更好的抗腫瘤效力、更長的體內持久性/擴增以及減少的終末耗竭?？傊?，這些發現強調了 DADA 作為提高 CAR-T 細胞療法療效的治療策略的潛力。

DADA 增強了人類 CAR-T 細胞的抗腫瘤效力

結論

03

本研究揭示了 DADA 在增強 CD8+ T 細胞介導的抗腫瘤免疫方面的潛力，并通過增加 Tpex 細胞群來提高免疫檢查點阻斷（ICB）和過繼細胞轉移（ACT）免疫療法的效果。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202519765

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