Cell子刊：靶向Mfn2可延長健康壽命并改善機體代謝功能

內皮細胞 (ECs) 是重要的代謝守門人，但它們在代謝健康中的作用仍不明確。線粒體在能量代謝中發揮至關重要的作用，靶向線粒體功能有望使內皮細胞適應不斷變化的代謝需求。

近日，來自巴塞羅那大學醫學院的研究團隊在Cell Metabolism雜志發表題為”Deletion of Mfn2 in endothelial cells triggers a mitohormetic response that improves systemic metabolism and healthspan in mice“的文章。

該研究探討了內皮細胞中的線粒體動力學蛋白對全身代謝的影響，發現內皮細胞中Mfn2基因的缺失會在脂肪血管中誘導線粒體興奮效應，增強抗氧化防御、線粒體功能和脂質氧化，最終改善代謝結果。

代謝穩態的維持依賴于動態的、多向的器官間通訊過程。大多數研究集中于主要代謝組織之間的相互作用，即肝臟、骨骼肌、脂肪組織、胰腺和大腦，并已證實此類通訊途徑的改變會導致肥胖和2型糖尿病（T2D）。

內皮細胞（ECs）位于心血管系統的管腔內壁，調控著多種生物學過程，包括止血、炎癥、血管生成以及血液與組織之間的物質和細胞交換。內皮細胞的普遍性、豐富性和巨大的表面積凸顯了其重要性。這些獨特的功能和解剖學特征使內皮細胞能夠同時監測全身和局部信號，整合這些信號，并協調相應的反應。由于其在調節營養物質的供需方面發揮著關鍵作用，內皮細胞常被稱為機體的“代謝守門人”。然而，內皮細胞作為全身代謝的潛在貢獻者所受到的關注度目前仍較低。

線粒體是細胞能量代謝的關鍵調節器，協調效應機制以適應不斷變化的代謝環境和需求。線粒體功能的一個關鍵方面是其動態行為，這種行為使其能夠與其他細胞器相互作用，并通過分裂和融合形成線粒體網絡。

線粒體融合主要由動力蛋白相關的GTP酶蛋白線粒體融合蛋白（MFN）1和2介導。從生理學角度來看，線粒體動力學構成了一種基本的適應機制，以確保細胞在包括代謝挑戰在內的各種壓力下維持穩態和存活。

營養波動與線粒體形態之間的相互作用在多種細胞類型中均有較多報道，線粒體動力學在經典代謝組織中對維持機體穩態的重要性也同樣如此。由于內皮細胞依賴糖酵解產生ATP，線粒體在內皮細胞中的作用一直被忽視。新興研究表明，充足的線粒體呼吸和功能對于血管生成至關重要。然而，內皮細胞線粒體在生物能量學之外的意義尚未完全闡明。

本研究探討了線粒體動力學決定因素在內皮細胞 (EC) 代謝健康中的作用，發現飲食誘導肥胖小鼠白色脂肪組織 (WAT) 中的內皮細胞存在線粒體融合缺陷。然而，成年小鼠內皮細胞中Mfn2基因（而非Mfn1 基因）的缺失會引發適應性線粒體興奮效應，并伴隨全身代謝和健康壽命的改善。

總而言之，該研究揭示了內皮細胞 Mfn2 與線粒體興奮效應之間意想不到的聯系，這種聯系有助于全身代謝和衰老健康。

參考文獻：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(26)00012-4