Science｜病毒如何突破人類防線？浙大團隊找到關(guān)鍵“開關(guān)”

來源：ScienceAAAS

甲型流感病毒（Influenza A virus，IAV）長期被認為是潛在的全球公共衛(wèi)生威脅。回顧歷史，多次流感大流行均與禽源IAV的跨物種傳播密切相關(guān)。要實現(xiàn)由禽向人的跨物種傳播，病毒必須突破多重人類細胞防御屏障。

既往研究發(fā)現(xiàn)，禽源流感病毒能夠較為有效地逃逸人類RNA感知通路，但其在人源細胞中的復制能力仍明顯受限，提示人類先天免疫系統(tǒng)中可能還存在尚未被充分認識的防御機制。

近日，浙江大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院于曉方教授團隊在Science發(fā)表研究論文“STING–NF-κB signaling builds an influenza spillover barrier”，系統(tǒng)揭示了人體先天免疫系統(tǒng)中一條關(guān)鍵防御通路在限制IAV跨物種傳播中的重要作用，并為腫瘤和自身免疫疾病研究提供了新的分子工具。

論文鏈接：www.science.org/doi/10.1126/science.ads4405

STING如何“拉響警報”？

研究發(fā)現(xiàn)，人體細胞內(nèi)的免疫調(diào)控蛋白STING在流感病毒感染過程中被激活，并通過NF-κB信號通路抑制病毒復制，構(gòu)成人類抵御流感病毒的重要先天免疫屏障。

盡管STING被廣泛認為參與多種免疫反應，但其如何特異性激活NF-κB通路，以及該過程在抗病毒防御中的分子機制，此前并不清楚。圍繞這一關(guān)鍵科學問題，研究團隊展開了系統(tǒng)機制解析。

一個關(guān)鍵突變揭開“開關(guān)”

通過構(gòu)建并篩選STING點突變體庫，研究人員首次鑒定出STING蛋白第90位氨基酸（Gly90）是激活NF-κB并限制流感病毒復制所必需的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)基礎。

攜帶G90A突變的STING仍保留其經(jīng)典免疫功能，但其激活NF-κB及發(fā)揮抗病毒作用的能力明顯受損。這一發(fā)現(xiàn)首次在分子層面建立了cGAS–STING與NF-κB兩條通路之間的功能“橋梁”。在人體呼吸道原代細胞及點突變動物模型中，研究進一步驗證了STING–NF-κB軸在限制IAV復制中的關(guān)鍵作用。

鑒于cGAS–STING和NF-κB通路在腫瘤與自身免疫疾病中的重要意義，STING G90A這一分子“橋梁”為后續(xù)解析相關(guān)疾病機制提供了重要工具。

不只是ISGs：鎖定NF-κB驅(qū)動的抗病毒分子

研究團隊進一步比較野生型STING與G90A突變體誘導的轉(zhuǎn)錄譜差異，首次系統(tǒng)鑒定出一類由NF-κB調(diào)控、但區(qū)別于傳統(tǒng)干擾素刺激基因（ISGs）的抗病毒效應分子——NF-κB刺激基因（NSGs）。

功能篩選表明，GADD34在抑制流感病毒復制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。GADD34在人體呼吸系統(tǒng)中相對高表達，能夠通過抑制病毒聚合酶活性限制病毒復制，且這一抗病毒功能不依賴其經(jīng)典磷酸酶活性，揭示了其在先天免疫防御中的全新角色。

病毒如何“破防”？

研究進一步揭示了流感病毒適應人類宿主的分子策略。人源流感病毒編碼的M1蛋白能夠有效拮抗STING–NF-κB–GADD34抗病毒通路，而禽源病毒M1在這一方面能力明顯不足。

其中，M1蛋白第115位氨基酸由纈氨酸（Val）向異亮氨酸（Ile）的進化突變，顯著增強了病毒對人源STING通路的拮抗能力，提高其在人體細胞中的復制適應性。該位點有望成為評估流感病毒跨物種傳播風險的重要分子標志。

總結(jié)

本研究從宿主防御機制出發(fā)，系統(tǒng)揭示了STING–NF-κB信號軸在構(gòu)建人類抗流感“跨物種傳播屏障”中的核心作用，闡明了其分子機制，并解析了病毒突破這一屏障的進化策略。該工作不僅加深了我們對流感病毒跨物種傳播機制的理解，也為預測流感病毒跨種傳播提供了新策略。NSGs抗其它病毒將是值得期待的科學探索。該工作還為腫瘤免疫與自身免疫疾病研究提供了新的理論基礎和分子工具。

主要通訊作者簡介

于曉方

浙江大學求是講席教授，腫瘤研究所所長，國家級高層次人才計劃入選者。長期從事病毒感染、宿主先天免疫及腫瘤發(fā)生發(fā)展機制研究。相關(guān)成果發(fā)表于Science、Nature、Lancet、Cell Host & Microbe、Nature Microbiology等國際學術(shù)期刊。以第一完成人身份獲得國家自然科學二等獎，教育部自然科學一等獎，“十二五重大專項艾滋病疫苗”首席科學家， 973首席科學家，教育部“長江學者與創(chuàng)新團隊發(fā)展計劃”學術(shù)帶頭人。

魏偉

吉林大學第一醫(yī)院教授，國家自然科學基金優(yōu)秀青年科學基金獲得者，吉林大學艾滋病與病毒研究所副所長。長期從事病毒元件與宿主相互作用機制研究。相關(guān)成果發(fā)表于Science、Cell Host & Microbe、Nature Communications、EBioMedicine、Cell Reports、EMBO Reports、Signal Transduction and Targeted Therapy、mBio、Journal of Virology等國際學術(shù)期刊。

論文其他主要作者

左一：浙江大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院放療科住院醫(yī)師胡贏；左二：浙江大學腫瘤研究所所長于曉方；右一：浙江大學腫瘤研究所研究助理王松狄；右二：浙江大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院博士研究生葉潤鑫。

本文由作者團隊特邀供稿，文中觀點僅為作者觀點， 不代表 Science /AAAS立場。

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