同行致遠 | 不再只盯多巴胺：精神分裂癥新藥研發正在打開多條新通路

編者按：精神分裂癥是一種嚴重的慢性精神疾病，影響全球上千萬人口，并帶來巨大的社會與經濟負擔。2024年，美國FDA批準百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）的Cobenfy（xanomeline和trospium chloride，即KarXT）口服膠囊上市。這一里程碑式事件不僅標志著數十年來首個以全新機制治療精神分裂癥的藥物問世，也進一步激發了該領域的新一輪研發熱潮。為助力全球合作伙伴開發創新精神疾病療法，藥明康德作為全球醫藥及生命科學行業值得信賴的合作伙伴，已構建完善的中樞神經系統（CNS）藥物研發能力體系，覆蓋從早期篩選到IND申報的完整流程。憑借深厚的技術積累與豐富經驗，藥明康德正加速推動全球合作伙伴的CNS藥物研發進程，攜手為患者帶來改變生命的創新療法。近日，《自然》子刊

Nature Reviews Drug Discovery

在過去約70年中，幾乎所有用于治療精神分裂癥的藥物都通過直接或間接阻斷多巴胺D2受體發揮作用。這類藥物能夠有效緩解幻覺、妄想等“陽性癥狀”，但對社會退縮、快感缺失等“陰性癥狀”以及認知功能損害的改善作用有限，因此許多患者仍長期處于功能障礙狀態。近年來，隨著對疾病遺傳學和神經生物學機制認識的不斷深入，研究者逐漸意識到精神分裂癥具有高度生物學異質性，單一作用機制的藥物往往難以全面覆蓋所有癥狀。

腦影像學研究顯示，精神分裂癥患者大腦皮層存在神經突觸連接減少和樹突棘密度降低等結構性改變，同時抑制性GABA能神經元功能下降，導致皮層興奮—抑制平衡被打破。遺傳學研究進一步揭示了疾病機制的復雜性。大規模測序研究已發現超過200個與疾病風險相關的遺傳位點，其中許多基因參與突觸結構、神經發育及髓鞘形成等關鍵生物學過程。值得注意的是，與谷氨酸能神經傳遞相關的基因在這些風險位點中占據較大比例，而與多巴胺系統相關的基因則相對較少。這一發現提示精神分裂癥可能涉及多條神經遞質通路，也為新型藥物靶點的探索提供了重要線索。

基于上述認識，近年來藥物研發的重要方向之一是調節谷氨酸能信號通路。谷氨酸是大腦最主要的興奮性神經遞質，參與約80%的皮層—邊緣系統突觸活動。研究發現，谷氨酸受體NMDAR功能不足可能是精神分裂癥的重要病理機制之一。圍繞這一機制，研究者提出并開發了多種潛在治療策略。例如，通過抑制甘氨酸轉運體1（GlyT1）以提高突觸間隙中甘氨酸濃度，從而增強NMDAR信號。代表性藥物包括勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）開發的iclepertin（BI425809），該藥物目前已進入3期臨床研究，主要用于治療精神分裂癥相關認知障礙（CIAS）。此外，研究人員還嘗試通過抑制犬尿氨酸轉氨酶II（KATII）減少內源性NMDAR拮抗物犬尿氨酸（kynurenic acid）的生成，從而恢復谷氨酸信號，例如Kynexis開發的KATII抑制劑KYN-5356目前已進入2期臨床試驗。與此同時，一些研究還探索通過調節神經元興奮性、減少異常谷氨酸釋放等策略。另一類新興方向則嘗試通過促進突觸再生和神經網絡重塑，恢復皮層神經回路結構，從而改善患者的認知功能和陰性癥狀。

除谷氨酸系統外，膽堿能信號通路也被認為在精神分裂癥的病理生理中發揮重要作用。乙酰膽堿受體主要分為煙堿型受體和毒蕈堿型受體兩大類。遺傳學與神經病理學研究顯示，這兩類受體在精神分裂癥患者中表達異常，因此相關受體激動劑被認為具有潛在治療價值。其中，毒蕈堿受體激動劑展現出尤為明確的治療前景。例如，xanomeline是一種能夠激活M1和M4型毒蕈堿受體的激動劑，在改善精神癥狀方面顯示出顯著療效。然而，在早期研究中，該藥物出現了明顯的外周膽堿能副作用。為解決這一問題，研究人員將其與外周作用的毒蕈堿受體拮抗劑trospium chloride聯合使用，從而減少外周不良反應。該組合療法在多項臨床試驗中顯著降低陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分，并最終于2024年獲得美國FDA批準（商品名：Cobenfy），成為近幾十年來首個不依賴多巴胺D2受體阻斷機制的抗精神病新藥。

圖片來源：123RF

值得注意的是，Cobenfy最初由Karuna Therapeutics研發。2023年12月，百時美施貴寶宣布與Karuna達成收購協議，從而獲得這一創新療法。在上，時任Karuna首席執行官Steve Paul博士曾分享其對精神疾病藥物研發的觀察與思考。

Paul博士指出，自20世紀50年代氯丙嗪被發現以來，精神分裂癥治療領域長期缺乏真正具有機制創新的藥物。但隨著研究者對精神疾病相關神經環路及信號通路理解的不斷深入，這一局面正在逐步改變。數年后，Karuna開發的創新療法便獲得批準并惠及全球患者，也從側面印證了這一領域創新加速的趨勢。

而這一趨勢也推動研究者不斷探索新的神經生物學機制。其中，一類研究策略關注神經可塑性的調節。精神分裂癥患者的認知障礙與突觸功能異常密切相關，因此部分研究嘗試通過增強神經可塑性來改善癥狀。例如，可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）刺激劑以及磷酸二酯酶9（PDE9）抑制劑被認為能夠通過提高細胞內環鳥苷酸（cGMP）水平，增強突觸可塑性并改善神經網絡功能。此外，一些sGC刺激劑也在探索其對學習記憶及突觸功能的潛在影響。盡管這類藥物目前仍處于早期或探索性臨床階段，但為改善傳統抗精神病藥物難以覆蓋的認知癥狀提供了新的研究方向。

與此同時，一些研究者也在探索單胺系統之外的新型靶點。其中最受關注的是微量胺相關受體1（TAAR1）激動劑。TAAR1能夠調節多巴胺和5-羥色胺神經傳遞，并通過與多巴胺系統的相互作用產生抗精神病效應，而無需直接阻斷D2受體。代表性藥物包括大冢制藥（Otsuka Pharmaceutical）開發的TAAR1激動劑ulotaront（SEP-363856）。該藥物目前已進入3期臨床研究，并在早期研究中顯示出改善陽性和陰性癥狀的潛力。

此外，越來越多研究開始關注精神分裂癥患者常見的炎癥反應、氧化應激以及代謝異常等問題。研究顯示，患者常伴隨免疫系統異常、氧化應激水平升高以及代謝紊亂，這些因素不僅可能參與疾病的發生發展，也會影響患者的長期健康。部分患者還存在較高的心血管疾病風險，而長期使用抗精神病藥物也可能加重代謝異常。因此，一些治療策略嘗試通過抗氧化或代謝調節途徑改善整體健康狀況。例如，N-乙酰半胱氨酸可通過提高谷胱甘肽水平來減少氧化應激，而部分代謝調節藥物則被探索用于控制體重增加和胰島素抵抗。盡管這些策略多作為輔助治療，但有望在改善患者整體預后、降低共病風險方面發揮重要作用。

總體而言，精神分裂癥被認為是一種具有高度生物學異質性的復雜疾病，其癥狀涉及多條神經環路和分子通路。過去以多巴胺D2受體為核心的治療模式，正逐步被更加多元的神經遞質與神經網絡調節策略所補充。從谷氨酸系統、膽堿能系統，到神經可塑性、炎癥與代謝調節，多靶點、多機制的藥物研發正在不斷拓展精神分裂癥的治療選擇。隨著遺傳學和神經生物學研究的持續深入，未來精神分裂癥治療有望逐步邁向精準醫學和個體化治療時代，為患者帶來更加有效且安全的治療方案。

在這一持續發展的領域中，藥明康德正成為全球創新者推進精神分裂癥等CNS疾病藥物研發的重要合作伙伴。公司已建立多項CNS專屬的藥物代謝與藥代動力學（DMPK）研究能力。例如，其獨特的“漏斗（Funnel）”體外檢測模型具有較高預測準確性，能夠有效區分可穿透血腦屏障的化合物與因被動擴散能力不足或受外排轉運蛋白影響而難以進入中樞的化合物，從而幫助合作伙伴更快速地識別潛力候選分子，加速研發進程。

▲藥明康德“Funnel”檢測模型用于小分子體外腦滲透性評估

在早期篩選之外，藥明康德還為合作伙伴提供多樣化的定制化研究策略，包括腦室內或鞘內給藥研究、微透析技術、在嚙齒類及大型動物模型中進行腦脊液連續采樣、精確解剖并分離近20種不同腦區組織，以及利用全身自顯影（QWBA）系統展示藥物在腦內的分布情況。這些能力不僅適用于小分子藥物，也廣泛支持蛋白質、寡核苷酸等大分子療法的開發，從早期篩選一直延伸至IND申報階段。通過提供先進而可靠的CNS研發平臺，藥明康德持續賦能全球合作伙伴，加速創新療法的開發與轉化。秉持“讓天下沒有難做的藥，難治的病”的愿景，藥明康德將繼續支持精神疾病藥物研發的持續進步，造福全球患者。

參考資料：

[1] Coyle JT, Paul SM. Novel drug treatments for schizophrenia. Nat Rev Drug Discov. 2026 Jan 8. doi: 10.1038/s41573-025-01335-w. Epub ahead of print. PMID: 41507454.

[2] Kynexis Announces First Patient Dosed in Phase 2 Clinical Trial of KYN-5356 for Cognitive Impairment Associated With Schizophrenia. Retrieved March 4, 2026 from https://www.kynexistx.com/news/phase-2-first-patient-dosed

[3] A Trial of the Efficacy and Safety of SEP-363856 in Acutely Psychotic Participants With Schizophrenia. Retrieved March 4, 2026 from https://clinicaltrials.gov/study/NCT06894212?intr=SEP-363856&aggFilters=phase:3&rank=4

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