中科院1區(qū)-復(fù)方: 腎康靈通過調(diào)控STING通路減輕線粒體損傷減輕腎缺血再灌注損傷后腎纖維化

【寫在前面】：本期推薦的是由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第四附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心泌尿外科-浙江大學(xué)國際醫(yī)學(xué)院國際醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示腎康靈通過調(diào)控STING通路減輕線粒體損傷減輕腎缺血再灌注損傷后腎纖維化。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Shenkangling alleviates renal fibrosis induced by renal ischemia–reperfusion injury by mitigating mitochondrial damage through modulation of the STING signaling pathway

背景

腎缺血再灌注損傷（RIRI）是泌尿外科常見的并發(fā)癥，易發(fā)展為以腎纖維化為主要特征的慢性腎臟?。–KD）。中藥腎康靈(SKL)治療慢性腎臟病臨床療效顯著，但其有效成分及作用機(jī)制尚不清楚。

目的

研究了SKL改善RIRI誘導(dǎo)的腎纖維化的作用、主要活性成分及其可能的作用機(jī)制。

方法

在單側(cè)RIRI（UIRI）小鼠模型中，觀察SKL治療4周后腎組織病理變化及纖維化標(biāo)志物的表達(dá)。TGF-β誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞纖維化模型經(jīng)SKL含藥血清（SMS）治療后明顯改善。轉(zhuǎn)錄組測序預(yù)測關(guān)鍵靶點(diǎn)和信號(hào)通路，并通過western blotting、免疫組織化學(xué)、免疫熒光和熒光探針等方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。在補(bǔ)救實(shí)驗(yàn)中，在體內(nèi)注射抑制劑，而在體外進(jìn)行質(zhì)粒轉(zhuǎn)染。通過藥物化學(xué)和分子分析鑒定了SKL的活性成分。

結(jié)果

SKL顯著改善RIRI誘導(dǎo)的腎纖維化，降低纖維化標(biāo)志物表達(dá)。SMS可改善TGF-β誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞纖維化。STING和線粒體功能相關(guān)的信號(hào)通路調(diào)控可能是SKL的主要機(jī)制。SKL顯著抑制STING表達(dá)，改善線粒體形態(tài)，恢復(fù)線粒體功能相關(guān)蛋白表達(dá)，增加線粒體膜電位。結(jié)果表明，抑制STING可減輕線粒體損傷，從而改善腎纖維化，提示STING可作為SKL的靶點(diǎn)。SKL的主要活性成分與STING結(jié)合緊密，梓醇和馬錢素可抑制TGF-β誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞纖維化。

結(jié)論

SKL通過抑制STING表達(dá)和減輕線粒體損傷減輕RIRI誘導(dǎo)的腎纖維化。梓醇和馬錢素是SKL的主要活性成分，具有抗纖維化作用。

圖文摘要

【前言】

中醫(yī)藥治療慢性腎臟病歷史悠久，具有療效確切、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)。最近的研究表明，中醫(yī)藥在改善腎纖維化方面具有顯著的治療效果，為臨床實(shí)踐提供了額外的治療方法。長期臨床觀察發(fā)現(xiàn)，腎間質(zhì)纖維化最常見的中醫(yī)證型為腎虛血瘀。補(bǔ)腎活血方是最常用的治療藥物。腎康靈(SKL)是在六味地黃丸的基礎(chǔ)上改進(jìn)而成。它已被廣泛用于治療CKD，現(xiàn)在可作為醫(yī)院制備的化合物提供（批準(zhǔn)號(hào)：Min Z06106049）。雖然SKL已顯示出明確的臨床療效，但其改善RIRI誘導(dǎo)的腎纖維化的具體作用機(jī)制尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。

本研究旨在初步探討SKL在RIRI中的抗纖維化作用，特別是其在形成STING信號(hào)通路中的調(diào)節(jié)作用。本研究采用血清藥物化學(xué)分析、轉(zhuǎn)錄組測序和分子動(dòng)力學(xué)模擬等多種方法，對(duì)SKL的抗纖維化機(jī)制進(jìn)行了綜合研究。通過體外轉(zhuǎn)染質(zhì)粒和體內(nèi)STING抑制劑研究SKL對(duì)STING信號(hào)通路的調(diào)控作用，為中醫(yī)藥治療CKD提供新的思路。

【結(jié)果部分】

1.SKL的血清藥理化學(xué)分析。

2.SKL緩解RIRI小鼠腎纖維化。

3.SKL含藥血清(SMS)可緩解 TGF - β 誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞纖維化。

4.SKL緩解 RIRI誘導(dǎo)腎纖維化的SKL轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析。

5.SKL抑制cGAS–sting信號(hào)通路。

6.SKL減輕RIRI小鼠腎臟線粒體損傷。

7.SMS通過抑制cGAS–sting信號(hào)通路緩解 TGF - β 誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞線粒體損傷。

8.SKL 通過調(diào)節(jié)刺痛信號(hào)減輕 RIRI 誘導(dǎo)的腎纖維化。

9.SKL 通過調(diào)節(jié)刺突蛋白減輕腎臟線粒體損傷。

10.SMS通過調(diào)節(jié)STING緩解 TGF-β誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞線粒體損傷和纖維化。

11. SKL的主要活性成分可穩(wěn)定結(jié)合刺痛效應(yīng)并具有抗纖維化作用。

12.圖文摘要：SKL 緩解 RIRI 誘導(dǎo)腎纖維化的機(jī)制。

【結(jié)論與討論】

總之，本研究結(jié)果表明SKL顯著改善RIRI誘導(dǎo)的腎纖維化，可能通過抑制STING表達(dá)的機(jī)制，從而減輕線粒體損傷（圖12）。通過全面的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和機(jī)制探討，為SKL治療CKD的臨床應(yīng)用提供了可靠的依據(jù)。此外，梓醇和馬錢素被確定為兩種潛在的治療藥物，為天然藥物的研發(fā)與應(yīng)用提供了新的研究策略。

注：本文原創(chuàng)表明為原創(chuàng)編譯，非聲張版權(quán)，侵刪！

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