【OL】高效，溫和實現(xiàn)吡啶-2-烷基化反應！

《Nickel-Catalyzed Reductive Alkylation of Pyridines via C?N Bond Activation》

作者: Ya-Xin Yu, Jia-Fan Qiao, Tian-Zhang Wang, Yu-Qiu Guan, Yu-Feng Liang

Org. Lett. 2025, 10.1021/acs.orglett.5c01418

吡啶及其衍生物是藥物分子設計的核心骨架（如氯雷他定、吡格列酮等），其結(jié)構(gòu)修飾可優(yōu)化理化性質(zhì)和生物活性，具有重要理論和應用價值。C-N鍵熱力學穩(wěn)定且動力學惰性，傳統(tǒng)方法需高溫或貴金屬催化。鎳催化因成本低、氧化還原靈活，成為替代貴金屬的優(yōu)選。交叉親電偶聯(lián)（非傳統(tǒng)親核/親電偶聯(lián)）具有高步驟經(jīng)濟性、官能團兼容性和溫和條件，近年發(fā)展迅速。然而，吡啶酰胺C-N鍵的高效活化仍具挑戰(zhàn)。

本研究利用2-吡啶基吡啶酮為底物，通過鎳催化的交叉親電偶聯(lián)平臺，與烷基溴化物發(fā)生C-N鍵活化的還原轉(zhuǎn)化反應，高效構(gòu)建2-烷基吡啶。該反應在室溫下進行，可兼容多種敏感電子取代基，產(chǎn)率高達95%。通過天然產(chǎn)物和藥物的后期功能化應用驗證了其潛力。

反應優(yōu)化

最優(yōu)條件: NiCl?(DME)（10 mol%）、聯(lián)吡啶配體（L1, 10 mol%）、Mn粉（3當量）、DMF/THF（3:7）混合溶劑，室溫反應3小時。

產(chǎn)率: 模型底物（1a與2a）產(chǎn)率達95%。

關鍵因素: 未取代聯(lián)吡啶（L1）優(yōu)于其他配體；Mn作為還原劑優(yōu)于Zn；DMF/THF比例顯著影響反應效率。

底物普適性

一級烷基溴化物（如3ab-3ad）產(chǎn)率85-95%。二級烷基溴化物（3at-3av）兼容六元環(huán)及雜原子底物（如氧雜環(huán)）。敏感官能團，如 -OH（3al）、-OTs（3ap）、-Bpin（3ar）等無需保護直接反應。

天然產(chǎn)物與藥物衍生物: 樟腦酸（3ax，57%收率）、萘普生（3ay，79%收率）、替米沙坦（3aw，68%收率）等成功偶聯(lián)，驗證后期功能化潛力。

吡啶基吡啶酮底物: 耐受吸電子（-F、-CF?）和供電子基團（-OMe），位阻效應影響小（3da, 3ga, 3ja）。

局限性：三級烷基溴化物（如叔丁基溴）不反應。3-/4-吡啶基吡啶酮無法實現(xiàn)C-N鍵斷裂，僅2-位底物有效。

機理研究

自由基路徑證據(jù)：自由基捕獲實驗中，加入1,1-二苯基乙烯，生成加合物（5aa/5ab）。自由基鐘實驗，溴甲基環(huán)丙烷（6）開環(huán)產(chǎn)物（7a/7b）證實烷基自由基參與。

還原劑作用: Mn還原Ni(II)至活性Ni(0)，并參與催化循環(huán)的還原步驟。

反應順序: 烷基溴優(yōu)先與Ni(0)反應生成烷基自由基，隨后與吡啶基吡啶酮結(jié)合。

動力學分析: 反應速率對催化劑呈一級依賴，對底物呈零級依賴，表明速率決定步為中間體形成。

推測機理: 首先，Ni(II)催化劑被Mn還原形成活性Ni0物種A，隨后C?Br鍵發(fā)生單電子還原生成烷基自由基和Ni(I)中間體B。接著，中間體B與1a反應生成Ni(III)中間體C。隨后，中間體C被Mn還原形成Ni(II)中間體D，該中間體會捕獲烷基自由基生成Ni(III)中間體E。接下來，Ni(III)中間體E經(jīng)歷限速步驟的還原消除反應，生成烷基化產(chǎn)物和Ni(I)物種F。最后，Ni(I)物種F被還原再生為Ni0催化劑A，從而進入下一個催化循環(huán)。

本研究開發(fā)了一種通過酰胺C(芳基)-N鍵斷裂實現(xiàn)2-吡啶基吡啶酮與烷基溴化物交叉親電偶聯(lián)的高效策略。該方法條件溫和、底物范圍廣，并成功應用于天然產(chǎn)物和藥物的后期功能化，為2-烷基吡啶的合成提供了新途徑。此工作拓展了酰胺作為穩(wěn)定芳基親電試劑的合成應用，為C-N鍵活化領域提供了新思路。