從疫苗到癌癥和罕見病治療，RNA藥物背后的關鍵遞送技術

近日，

Nature Reviews Bioengineering

RNA分子本身具有強負電荷、結構復雜且易被降解等特性，使其難以直接進入細胞。LNP遞送體系則能夠通過包封RNA分子、促進細胞攝取并幫助其完成內體逃逸，從而實現有效表達或基因調控。因此，LNP已經成為當前重要的非病毒RNA遞送平臺之一，并被應用于多種已上市藥物和疫苗中。

例如，全球首個siRNA藥物Onpattro（patisiran）便采用LNP遞送系統，而COVID-19 mRNA疫苗的大規模成功應用，也進一步驗證了這一技術路線在臨床和產業層面的可行性。

從某種意義上說，RNA療法的快速發展，不僅是分子生物學與合成技術的突破，也是一場關于遞送系統工程化設計的持續創新。

從脂質體到LNP：遞送技術半個多世紀的發展

脂質遞送系統的研究歷史可以追溯到上世紀60年代。1964年，研究人員通過透射電子顯微鏡觀察到脂質體（liposome）結構，這種由脂質雙層包裹形成的納米囊泡隨后被廣泛研究用于藥物遞送。

在20世紀70年代，脂質體開始被探索用于蛋白和小分子藥物遞送。1995年，美國FDA批準了首個脂質體藥物Doxil，這是阿霉素的脂質體制劑，能夠通過改變藥物在體內的分布來降低毒性并提高療效。

然而，當核酸藥物逐漸成為研究熱點后，傳統脂質體系統面臨新的挑戰。RNA分子體積更大、帶有強負電荷且構象復雜，使得其在體內遞送更加困難。

為解決這一問題，研究人員逐漸開發出新的脂質納米顆粒體系。通過引入可電離脂質（ionizable lipids），成功降低了早期陽離子脂質帶來的毒性問題，同時保留了與核酸結合的能力。這一策略逐漸發展為今天廣泛使用的LNP體系。隨著材料化學、納米技術和制劑工程的進步，LNP逐步成為RNA藥物遞送的主流平臺，并推動了一系列創新療法進入臨床與市場。

LNP為什么能夠高效遞送RNA？

脂質納米顆粒是由多種脂質分子共同構建的復雜納米結構。綜述指出，目前大多數LNP體系通常包含四類關鍵脂質組分：

第一類是可電離脂質。這類脂質是LNP中最關鍵的成分之一。在制備過程中，它們在酸性條件下帶正電，從而與帶負電荷的RNA分子形成穩定復合物；而在生理條件下又趨于中性，從而降低毒性。當進入內體環境時，其電荷再次變化，有助于促進內體膜破裂并釋放RNA。

第二類是膽固醇（cholesterol）。膽固醇在LNP中主要起到結構穩定作用，通過調節脂質分子之間的排列，提高納米顆粒的機械穩定性和在體內的存留時間。

第三類是輔助脂質（helper lipids）。輔助脂質通常為磷脂類分子，它們能夠調節脂質層的分子排列，并在內體環境中促進膜融合，從而提高RNA釋放效率。

第四類是聚乙二醇化脂質（PEG-lipids）。PEG修飾能夠形成一層水化外殼，減少血液中蛋白質吸附并延長循環時間，同時幫助控制納米顆粒的大小。

▲脂質納米顆粒的關鍵脂質成份（圖片來源：參考資料[1]）

這些組分通過不同的比例和結構組合形成穩定的納米顆粒結構，使RNA能夠在體內保持穩定，并最終進入細胞發揮作用。

值得注意的是，脂質結構、比例以及配方條件的變化都會顯著影響遞送效率。因此，LNP體系的開發本質上是一項高度依賴材料設計和系統優化的工程。

RNA遞送仍面臨的重要挑戰

盡管LNP技術已經取得顯著進展，但RNA藥物遞送仍然面臨多方面挑戰。

首先是組織靶向性問題。目前許多LNP體系在體內主要富集于肝臟，這使得RNA療法在其他組織中的遞送仍然存在困難。

其次是免疫反應問題。某些脂質成分或PEG修飾可能引發免疫反應，從而影響藥物安全性或重復給藥效果。

此外，穩定性和儲存條件也是重要挑戰。例如，部分mRNA疫苗在早期需要極低溫儲存，增加了物流和供應鏈成本。

綜述指出，未來RNA遞送技術的重要研究方向之一，是通過新的脂質結構設計、材料組合和制劑策略來改善組織靶向性、降低免疫反應并提高體系穩定性。因此，從脂質材料創新到納米體系設計，RNA遞送技術的研發正在向更加系統化和工程化的方向發展。

一體化平臺助力LNP研發和生產

在脂質體和LNP遞送體系快速發展的背景下，脂質材料的研發與合成能力正成為RNA藥物研發的重要基礎。藥明康德旗下合全藥業（WuXi STA）的脂質納米顆粒平臺旨在幫助客戶項目從研發階段快速推進到臨床和商業化生產階段。

平臺的LNP研發實驗室配備了多通道微混合系統、不同規模的切向流過濾（TFF）系統、無菌過濾系統和分析設備。同時還配備其它混合技術與設備，例如MIVM、微流體、精密納米系統和LNP擠出系統。研發實驗室可進行LNP可行性研究、制劑開發和工藝開發。

平臺的LNP生產車間為模塊化設計，將多通道芯片、微混合系統和復雜的制備系統整合到一個以多通道微混合器為核心的LNP生產平臺中，在藥物載量、脂質體粒徑控制和包封效率方面有顯著的優勢。此外，模塊化設計提供了更高的靈活性，使該平臺能夠支持各種生產規模，每批可達10-50升。

值得一提的是，合全藥業也可以提供寡核苷酸和特定功能性脂質（如可電離脂質和聚乙二醇化脂質）的合成和生產服務。該平臺提供端到端服務，包含原料藥、制劑和分析支持的一體化CMC開發和生產服務。

結語

Nature Reviews Bioengineering

作為創新的賦能者、客戶信賴的合作伙伴以及全球健康產業的貢獻者，藥明康德將持續通過獨特的“CRDMO”業務模式，助力更多合作伙伴，將更多科學創新轉化為造福全球病患的突破性療法。

參考資料：

[1] Arral & Whitehead. (2026). Design principles of lipid nanoparticles for RNA delivery. Nature Reviews Bioengineering, https://doi.org/10.1038/s44222-026-00401-1

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