【TL】最新芐酯脫保護方法！室溫下半小時，兼容鹵素！

芐酯是羧基常用的保護基【】，其脫保護方法已有諸多研究，主要分為還原試劑還原、路易斯酸作用、水解反應等三類，其中氫硅烷類試劑因低毒、易操作的優勢受關注，但現有氫硅烷參與的芐酯脫保護方法存在明顯不足：三乙基硅烷與鈀炭聯用雖反應快速，但會還原多重鍵且需過量三乙基硅烷；三乙基硅烷、乙酸鈀與三乙胺聯用可實現選擇性裂解，但反應時間長達 10-12 小時；三甲基碘硅烷是芐酯裂解的有效試劑，卻存在易水解、光不穩定、無法長期儲存的問題。

近期， Jin Jiang等人研究開發了一種以碘（I2）和三乙基硅烷（Et3SiH）為體系的芐酯脫芐基制備羧酸的新方法，該方法無需過渡金屬和氫氣，在室溫空氣氛圍下即可進行，鹵素、羥基、甲氧基、酯基、硝基等官能團均能與該脫芐基反應兼容。【

Tetrahedron Lett.

研究以苯甲酸芐酯（1a，1.0 mmol）為底物開展可行性研究，初始以乙酸乙酯為溶劑、I2和Et3SiH各 1.0 當量，室溫反應 30 min，得到苯甲酸（2a）的收率為 75%。隨后對溶劑進行篩選，測試了乙腈、甲苯、1,2 - 二氯乙烷、二氯甲烷等 9 種溶劑，發現甲苯為最優溶劑，相同條件下產物收率達 85%；而 1,4 - 二氧六環、乙醇、甲醇等溶劑會大幅降低收率，其中 1,4 - 二氧六環作溶劑時收率僅 17%。

此外，降低I2或Et3SiH的用量會導致收率下降：將I2當量降至 0.5 時，甲苯為溶劑的收率降至 55%；將Et3SiH當量降至 0.5 時，收率降至 73%。

最終確定最優反應條件為：底物 1.0 mmol、I2 1.0 mmol、Et3SiH 1.0 mmol、甲苯 1.0 mL，室溫空氣氛圍下反應 30 min。

底物適用范圍

在最優條件下，研究團隊對芐酯類底物的適用范圍進行了全面考察，不同取代類型的芐酯表現出不同的反應效果。

苯環對位取代苯甲酸芐酯：含供電子基（-OH、-OMe、tBu、-Me）和吸電子基（?CF3）的底物均能高效反應，對應羧酸產物收率為 78%-90%。

苯環鄰 / 間位取代苯甲酸芐酯：2 - 甲基、3 - 甲基、2 - 溴、3 - 溴、2 - 羥基取代的苯甲酸芐酯反應后，產物收率分別為 96%、81%、85%、81%、79%，說明反應對取代基位置不敏感。

雜環 / 稠環芐酯：2 - 萘甲酸芐酯、呋喃 - 2 - 甲酸芐酯、噻吩 - 2 - 甲酸芐酯的反應收率分別為 78%、65%、91%，雜環底物中呋喃類收率稍低但仍可實現轉化。

含其他官能團的苯甲酸芐酯：含 - OAc 的 4 - 乙酰氧基苯甲酸芐酯可得到 72% 收率的對應羧酸；但含 - OBn 的底物因芐醚脫保護，產物收率僅 21%；含?CO2Me的對苯二甲酸芐基甲酯因甲酯輕微水解，收率降至 59%；含?NO2的 4 - 硝基苯甲酸芐酯因硝基被還原，收率僅 50%；

脂肪族羧酸芐酯：含苯基的脂肪族芐酯反應后，產物收率為 64%-93%；而不含苯基的脂肪族芐酯無法成功得到對應羧酸。

同時，該體系還應用于藥物分子的合成，由對應芐酯制備布洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸的收率分別為 83%、55%、31%、49%；且該反應可實現放大，以 10 mmol 的 4 - 甲氧基苯甲酸芐酯為底物，得到 1.40 g 4 - 甲氧基苯甲酸，收率達 92%。

反應機理

為探究反應機理，研究開展了系列控制實驗：分別用三甲基碘硅烷、三乙基碘硅烷、氫碘酸處理苯甲酸芐酯，前兩者可得到收率 74%、75% 的苯甲酸，而氫碘酸則無法使底物反應；單獨去除I2或Et3SiH，均無法實現苯甲酸芐酯向苯甲酸的轉化。

結合已有文獻和實驗結果，研究提出了該反應的推測機理：首先I2與Et3SiH原位反應生成Et3SiI和 HI；隨后Et3SiI與芐酯底物反應生成三乙基硅基羧酸酯和芐基碘；最后三乙基硅基羧酸酯經水解得到目標羧酸產物。

綜上，本研究開發了一種 碘-三乙基硅烷 體系裂解芐酯 芐酯制備羧酸的新方法。該策略具有多個顯著優勢: 操作簡單、避免使用過渡金屬、反應條件溫和（室溫空氣氛圍下）、反應時間短（通常 30 分鐘）以及良好的官能團耐受性。

參考資料： Cleavage of benzyl esters by diiodine–triethylsilane system； Jin Jiang ,*, Zhuo Wang , Lili Xiao；

Tetrahedron Lett.