Nature Immu | 安徽醫科大學武寧/胡偉發現中性粒細胞殺滅真菌的關鍵“開關”！

中性粒細胞是人體血液中數量最豐富的白細胞，構成了先天免疫防御的第一道防線。它們能通過一種獨特的“自殺式”方式——釋放中性粒細胞胞外陷阱（NETs）來捕獲并消滅入侵的病原體。NETs是一種由解聚的染色質DNA和抗菌蛋白組成的網狀結構，像捕蟲網一樣將細菌和真菌牢牢纏住。盡管NETs的發現已近二十年，但其產生的具體分子機制，特別是細胞質膜在這一過程中的變化，一直是未解之謎。

2026年3月4日，安徽醫科大學武寧/胡偉、武漢大學同濟醫院劉征研究團隊在《Nature Immunology》上發表了題為《Lipid asymmetry disruption by XKR8 orchestrates neutrophil extracellular trap formation and inhibits fungal infection》的研究論文。該研究發現，一個名為XKR8的磷脂爬行酶是NETs形成的關鍵調控因子，它通過破壞細胞質膜的脂質不對稱性，開啟了中性粒細胞抵御真菌感染的“開關”。

研究人員首先觀察到，在中性粒細胞形成NETs的早期，細胞質膜會發生明顯的磷脂 scrambling現象，磷脂酰絲氨酸（PS）從膜內層翻轉到外層，這一事件甚至發生在細胞膜破裂和染色質釋放之前。通過流式分選技術，他們發現那些早期發生磷脂翻轉的中性粒細胞最終都會走向NETosis，這表明脂質不對稱性的破壞是NETs形成的早期決定性事件。

為了探究介導這一過程的關鍵分子，他們構建了XKR8基因敲除小鼠。結果令人振奮：XKR8缺陷的中性粒細胞在應對PMA、A23187、LPS等多種化學刺激，甚至是面對白色念珠菌、金黃色葡萄球菌等生理性病原體刺激時，均完全無法形成NETs。相比之下，另一種鈣離子依賴的磷脂爬行酶TMEM16F則并非必需。通過回補實驗，在XKR8敲除的細胞中重新表達正常的XKR8蛋白，可以完美挽救NETs的形成缺陷。

進一步的機制研究表明，XKR8是被caspase-3特異性切割而激活的。在NETs誘導過程中，上游的ROS信號通路正常激活，caspase-3被剪切活化，進而切割XKR8的C端，使其獲得爬行酶活性。使用caspase抑制劑或caspase-3敲除的中性粒細胞，均表現出與XKR8敲除相似的NETs形成障礙。更重要的是，他們構建了XKR8的2DA點突變小鼠（caspase切割位點突變），這些小鼠的中性粒細胞同樣無法形成NETs，證實了caspase介導的切割激活是XKR8發揮功能的前提。

XKR8介導的磷脂爬行不僅是PS外翻，還導致了廣泛的脂質重排，包括磷脂酰乙醇胺（PE）的外翻以及磷脂酰膽堿（PC）和鞘磷脂（SM）的內化。這種劇烈的脂質擾動改變了質膜的脂質張力。利用膜張力熒光探針Flipper-TR，研究人員發現發生磷脂翻轉的細胞膜張力顯著降低。這種物理性質的改變，激活了細胞上的機械敏感鈣離子通道，如TRPV2、TRPC3、Piezo1和TRPV4。正是通過這些通道流入的鈣離子，驅動了后續的NETs形成。如果用藥物激活這些通道，可以完全挽救XKR8缺陷細胞的NETs形成缺陷。

在體內功能驗證中，研究者發現，無論是全身性還是中性粒細胞特異性敲除XKR8的小鼠，在LPS誘導的急性肺損傷模型中均表現出NETs形成減少和肺損傷減輕。在更接近生理狀態的白念珠菌肺部感染模型中，XKR8缺陷小鼠的死亡率顯著升高，肺部真菌載量劇增，肺出血加重。最令人欣喜的是，給感染的小鼠使用TRPV4激動劑GSK1016790A，可以有效降低XKR8缺陷小鼠的肺部真菌負荷，證明了靶向這一通路的巨大治療潛力。

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