血管微環境：肝纖維化治療的"新大陸"——解讀四川大學Cell重磅研究

2026年3月6日，國際頂尖學術期刊《Cell》發表了一項來自中國研究團隊的重磅成果。四川大學丁楅森、曹中煒教授團隊聯合中國醫學科學院王辰院士、泰德制藥及解放軍總醫院等機構，完成了從靶點發現到人體臨床試驗的first-in-class新藥全鏈條研究，為困擾全球的肝纖維化治療難題帶來了突破性進展。

被忽視的"血管共謀者"

肝纖維化是慢性肝病進展為肝硬化、肝癌的必經之路，也是代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）患者死亡的主要原因。長期以來，研究者的目光主要集中在肝細胞和免疫細胞的損傷修復機制上，而血管系統往往被視為被動的"受害者"或單純的"運輸管道"。

這項研究揭示了一個被長期忽視的真相：血管內皮細胞及其周圍的肝星狀細胞（HSC）并非沉默的旁觀者，而是通過血管旁分泌（Angiocrine）信號主動推動纖維化進程的"共謀者"。

研究團隊發現，在纖維化肝臟中，血管微環境發生了顯著的功能障礙。具體而言，肝內皮細胞和血管周圍肝星狀細胞中Rho關聯卷曲螺旋蛋白激酶-2（ROCK2）異常上調，這種分子變化觸發了促纖維化的血管旁分泌信號級聯反應，形成了"血管病變-纖維化加重-血管進一步病變"的惡性循環。

這一發現的意義在于，它將血管系統從背景板推到了舞臺中央——血管微環境不僅是纖維化的發生場所，更是驅動疾病持續演進的關鍵調控樞紐。

從機制到藥物：TDI01的誕生

基于上述機制洞察，研究團隊開發了高選擇性ROCK2抑制劑TDI01。這一藥物設計的精妙之處在于其"精準打擊"策略：ROCK家族包括ROCK1和ROCK2兩個成員，而TDI01對ROCK2的選擇性抑制能夠特異性阻斷血管旁分泌信號，同時避免廣譜抑制帶來的副作用。

在臨床前研究中，TDI01展現了令人振奮的療效：

• 嚙齒動物模型：成功恢復血管正常表型，顯著減輕肝纖維化程度

• 小型豬MASH模型：作為更接近人類生理的大型動物模型，TDI01同樣顯示出強大的抗纖維化效果

這些結果不僅驗證了ROCK2作為抗纖維化靶點的有效性，更重要的是，TDI01在大型動物模型中的成功，為其臨床轉化奠定了堅實基礎。

人體試驗：從實驗室到病床邊的關鍵一躍

該研究最具突破性的貢獻，在于完成了從機制研究到人體驗證的完整閉環。

TDI01的1期臨床試驗首先證實了其在人體內的良好藥代動力學特征和安全性。隨后開展的擴展臨床試驗納入了肝纖維化患者，結果顯示：

• 安全性良好：患者耐受性優異

• 療效趨勢明確：6名肝纖維化患者中，5名在接受TDI01治療后出現肝纖維化減輕跡象，表現為肝硬度值下降、膠原沉積減少、纖維化分期改善

這一結果具有里程碑意義：它首次在人體內證實了TDI01對血管ROCK2的選擇性抑制作用，將體外生化層面的高選擇性轉化為真實的人體靶點抑制證據。

在藥物研發領域，"first-in-class"藥物的成功率極低，許多候選藥物在臨床前表現優異卻在人體試驗中折戟。TDI01能夠在早期臨床試驗中顯示出明確的抗纖維化趨勢，不僅驗證了其作用機制的科學性，也為后續大規模臨床試驗注入了信心。

血管靶向治療的范式轉移

這項研究的深層價值，在于為纖維化疾病的治療開辟了全新維度。

傳統抗纖維化策略多聚焦于直接抑制膠原合成或促進基質降解，而TDI01的作用機制代表了一種"上游干預"思路：通過修復血管微環境功能，阻斷促纖維化的旁分泌信號傳導，從根本上打破纖維化的自我維持循環。

這種"血管中心"的治療理念具有廣泛的拓展潛力。纖維化是多種器官疾病的共同病理終點，包括肺纖維化、腎纖維化、心肌纖維化等。血管微環境功能障礙是否在這些疾病中扮演類似角色？ROCK2抑制劑能否跨界應用于其他器官纖維化？這些問題值得后續研究深入探索。

此外，該研究展示的中國創新藥研發模式同樣值得關注。從學術機構的機制研究，到制藥企業的藥物開發，再到臨床醫院的試驗驗證，形成了產學研醫深度融合的創新鏈條。這種全鏈條自主創新的能力，是中國生物醫藥產業走向全球前沿的關鍵支撐。

結語

肝纖維化治療領域已經沉寂太久，TDI01的出現為這個領域帶來了久違的曙光。雖然從早期臨床試驗到最終獲批上市仍有漫漫長路，但這項研究已經證明：靶向血管微環境的抗纖維化策略是可行的，中國團隊完全有能力在first-in-class原創新藥研發中占據一席之地。

當血管不再只是被動的管道，當微環境成為治療干預的靶點，我們或許正在見證纖維化治療范式的一次根本性轉移。而對于全球數億肝病患者而言，這項來自中國的研究成果，可能意味著距離有效治療的到來又近了一步。