湖南省腫瘤醫院/中南大學湘雅醫學院附屬腫瘤醫院等單位合作發文：靶向化療耐藥性的新靶點

近日，湖南省腫瘤醫院/中南大學湘雅醫學院附屬腫瘤醫院與湖南省人民醫院（湖南師范大學附屬第一醫院）研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“POU2F1 Promotes Chemoresistance in Colorectal Cancer Cells via Attenuates the MDR2 Degradation Mediated by PPP1R11 Lactylation”，本研究揭示了關鍵角色——POU2F1，這是一種已知能推動腫瘤進展的轉錄因子。研究人員發現這種癌基因在化療耐藥性結直腸癌中顯著過表達，通過抑制 MDR2 蛋白的降解來破壞治療效果。本研究結果凸顯了 POU2F1 在化療耐藥性以及調節蛋白質乳酰化方面的能力。此外，本研究工作將乳酰化與 POU2F1 對化療耐藥性的精細調節聯系起來，從而拓寬了目前對 POU2F1 生物功能以及靶基因調控機制的認識。

結直腸癌化療：腫瘤微環境“助力”耐藥性成治療難題

01

化療仍是中晚期結直腸癌（CRC）和轉移性復發的主要治療方法，在多種癌癥類型中均顯示出顯著的臨床療效。然而，其療效往往因化療耐藥性而受限，這是包括 CRC 在內的惡性腫瘤面臨的一個重大挑戰。腫瘤微環境（TME）是一個由促腫瘤和抗腫瘤因素構成的復雜生態系統，在決定治療效果方面發揮著關鍵作用。在 TME 中，趨化因子、促炎細胞因子、生長因子和代謝調節劑對 CRC 的化療耐藥性起著至關重要的作用。化療耐藥性，尤其是在聯合治療中，已成為癌癥研究的一個關鍵焦點。

POU2F1通過抑制PP1R11介導的MDR2泛素化賦予耐藥性

02

先前的研究表明，PPP1R11 會誘導結直腸癌細胞中 MDR2 發生泛素化，而 POU2F1 過表達會抑制 PPP1R11 的表達。為了探究 POU2F1 介導的 PPP1R11 下調是否會導致 MDR2 泛素化以及化療耐藥性，研究人員開展了一系列實驗。體外分析顯示，PPP1R11 過表達可抵消 POU2F1 對 MDR2 在 K413 和 K538 位點泛素化的抑制作用，而 PPP1R11 沉默則增強了這種抑制作用。此外，PPP1R11 過表達可降低 POU2F1 過表達的結直腸癌細胞的增殖，并恢復了這些細胞對奧沙利鉑和伊立替康的化療敏感性。值得注意的是，研究人員進行了體內實驗，Kaplan-Meier 分析顯示，HCT116-POU2F1 小鼠的總生存期顯著縮短，但 PPP1R11 共表達延長了生存期。HCT116-POU2F1 小鼠的腫瘤生長速度和重量增加，而 PPP1R11 過表達則減輕了這些影響。此外，MDR2 表達的免疫組化分析結果與這些觀察結果一致。

POU2F1 在體內和體外均能減弱 PPP1R11 介導的 MDR2 在 K413 和 K538 位點的泛素化

這些結果共同表明，POU2F1 減少了 PPP1R11 介導的 MDR2 泛素化，從而促進了結直腸癌的化療耐藥性。

結論

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總之，本研究揭示了 POU2F1 是 MDR2 泛素化和降解的新調節因子，闡明了 POU2F1-MCT4-PPP1R11 乳酰化軸是控制 MDR2 穩態的關鍵機制。這些發現不僅為通過抑制 POU2F1 來克服化療耐藥性提供了新的治療靶點，而且為優化針對結直腸癌化療耐藥性的靶向干預策略提供了重要見解。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202522316

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