PNAS | 中山大學梁歡歡/劉迎芳/徐濤合作發現銀屑病免疫調控的新“開關”

銀屑病是一種以皮膚炎癥、表皮增生和免疫細胞浸潤為特征的慢性自身免疫性疾病。Th17細胞及其分泌的IL-17A、IL-17F等細胞因子在其發病中起核心作用。盡管靶向IL-23/IL-17軸的生物制劑已廣泛應用于臨床，但療效有限、易復發的問題仍未解決。近年來，損傷相關分子模式在調控適應性免疫中的作用逐漸引起關注。本研究聚焦于一種新近被識別的DAMP分子——NMI，探討其是否直接調控Th17細胞功能，進而影響銀屑病的發生與發展。

2026年3月4日，中山大學藥學院（深圳）梁歡歡教授、中山大學醫學院劉迎芳教授、徐濤教授團隊在《美國國家科學院院刊》聯合發表題為《NMI promotes the secretion of IL-17 and exacerbates psoriasis》的研究論文。該研究由徐濤、李英芳、梁歡歡擔任通訊作者，揭示了NMI作為內源性分子通過TLR4直接促進Th17細胞分泌IL-17，從而加重銀屑病炎癥，提示其可能成為新的治療靶點。

研究團隊首先通過分析銀屑病患者的轉錄組數據發現，NMI在皮損組織中表達顯著上調，且與IL-17A、IL-22等Th17相關因子呈強正相關。進一步利用單細胞RNA測序數據揭示，NMI主要來源于角質形成細胞、T細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞，且在銀屑病狀態下表達顯著升高。

在功能驗證方面，研究團隊構建了Nmi基因敲除小鼠，并采用咪喹莫特誘導的銀屑病模型。結果顯示，Nmi缺失小鼠的皮膚紅斑、鱗屑和表皮增厚程度顯著減輕，脾臟指數下降，皮膚組織中Il17a、Il17f、Csf2等炎癥因子mRNA表達明顯降低。流式細胞術分析表明，Nmi缺失小鼠皮膚中Th17細胞比例顯著下降，但脾臟中Th17比例無明顯變化，提示NMI可能主要在局部發揮作用。

為進一步明確NMI的作用機制，研究者從野生型和Nmi敲除小鼠中分離 na?ve CD4+ T細胞，在體外誘導Th17分化。結果顯示，NMI并不影響Th17細胞的分化效率，但在成熟Th17細胞中，NMI刺激顯著上調IL-17A和IL-17F的分泌，且呈劑量依賴性。轉錄組分析進一步證實，NMI處理后的Th17細胞中Il17a、Il17f、Il21等致病性相關基因表達顯著上調。

機制研究表明，NMI通過TLR4發揮其促進作用。研究團隊發現，成熟Th17細胞在IL-23存在下高表達TLR4。使用TLR4抑制劑TAK242或在Tlr4敲除的Th17細胞中，NMI誘導的IL-17分泌效應被完全阻斷。此外，NMI也能促進γδ T17細胞分泌IL-17A，擴展了其在IL-17產生細胞中的調控范圍。

在體內功能驗證中，研究團隊采用EAE模型，將經NMI刺激的Th17細胞移植至Rag1缺陷小鼠。結果顯示，接受NMI處理Th17細胞的小鼠發病更早、臨床癥狀更重，中樞神經系統中Th17細胞浸潤顯著增多，而Th1細胞比例無明顯變化，進一步證實NMI對Th17細胞的直接致病性增強作用。

最后，研究團隊評估了NMI中和抗體的治療潛力。在IMQ誘導的銀屑病小鼠模型中，腹腔注射NMI中和抗體顯著改善皮膚炎癥表現，降低PASI評分，減少表皮厚度和脾臟指數，皮膚組織中Il17a、Il17f、S100a8表達也顯著下調。流式細胞術顯示，皮膚中Th17細胞比例明顯下降，提示NMI中和抗體可能通過抑制局部Th17功能發揮治療作用。

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