藥物質(zhì)量研究分析方法的高效建立及典型案例分享

中國(guó)化工企業(yè)管理協(xié)會(huì)醫(yī)藥化工專業(yè)委員會(huì)

北京華夏凱晟醫(yī)藥技術(shù)中心

各有關(guān)單位：

隨著這幾年來集采政策落地實(shí)施及行業(yè)內(nèi)卷帶來的沖擊，仿制藥項(xiàng)目舉步維艱，小分子新藥、寡核酸、多肽尤其是GLP-1最近幾年極為火爆而且還在持續(xù)走紅。伴隨著藥品審評(píng)尺度的越來越嚴(yán)，發(fā)補(bǔ)愈發(fā)頻繁，藥物的質(zhì)量再次受到業(yè)界的關(guān)注，藥物研發(fā)中質(zhì)量研究依賴于分析方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立。藥物質(zhì)量研究分析中常遇到各類問題，其中不少的問題是出在分析方法中，需快速解決，但實(shí)際排查往往耗時(shí)費(fèi)力，作為工藝開發(fā)的“眼睛”，可靠的分析方法直接或間接影響研發(fā)到生產(chǎn)的全生命周期（如能否成功轉(zhuǎn)移至甲方或至工廠），其重要性不言而喻。

日常檢測(cè)過程中，遇到各種問題，如保留時(shí)間飄移，峰裂分、峰拖尾、峰前延、U型峰、主峰前后基線抬起等，這些都?xì)w咎于分析方法開發(fā)的缺陷，出現(xiàn)這種情況的原因主要是分析人員在方法開發(fā)時(shí)，對(duì)化合物的認(rèn)知不夠，有機(jī)化學(xué)及色譜理論缺乏、實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)欠缺等。隨著ICH Q14中AQbD理念的問世，分析方法變異性、穩(wěn)健性周期性再次上升到一個(gè)更高的層次。NMPA于2024年5月28號(hào)第65號(hào)文再次提到申ICH Q14了兩種開發(fā)方式-基礎(chǔ)（即傳統(tǒng)）方式或者增強(qiáng)方式，由此可見按照ICHQ14提供的參考方式來進(jìn)行分析方法開發(fā)是大勢(shì)所趨。

關(guān)于基因毒性雜質(zhì)研究的挑戰(zhàn)與誤區(qū)，在早些年前，基因毒性雜質(zhì)研究歷史事件（如羅氏奈非那韋召回、華海纈沙坦事件）成為藥物安全的焦點(diǎn)話題，盡管LCMSMS/GCMS等高靈敏度的儀器已普及應(yīng)用到痕量雜質(zhì)的檢測(cè)，但基因毒性雜質(zhì)方法開發(fā)仍面臨假陽性、回收率不佳等難題。部分分析人員還存在認(rèn)知誤區(qū)，認(rèn)為高靈敏度的儀器即可解決問題，忽視了方法開發(fā)過程中的一些挑戰(zhàn)，另外還有部分同行有這樣或那樣的誤區(qū)：

a:原料藥溶解性很差，認(rèn)為不溶解也是可以的，那我通過離心取上清液或過濾后進(jìn)樣不就可以了么？ 答案是否定的，要規(guī)避假陰性的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生，樣品不能溶解即使加標(biāo)回收率做出來很好，也無法確保不存在假陰性，所以原料藥是必須要經(jīng)歷完全溶清的這一均相過程。制劑中原料藥（制劑中主成分）溶解即可。

b：基毒雜質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證，回收率只能50%，認(rèn)為可以接受，坦率地講這樣方法不能說絕對(duì)不行但多少是有問題的（好比遲到總比不來好）。
基因毒性雜質(zhì)方法開發(fā)中遇到最突出的問題是加標(biāo)回收率不合格，如限度濃度的對(duì)照品溶液沒問題，而樣品加標(biāo)溶液進(jìn)樣后發(fā)現(xiàn)目標(biāo)峰沒了或目標(biāo)峰跟限度的對(duì)照品溶液比響應(yīng)差了很大導(dǎo)致回收率為零或偏差很大，除此之外基因雜質(zhì)穩(wěn)定性不好也是難點(diǎn)之一，有時(shí)候可能需要衍生，基因毒性雜質(zhì)與主成分溶解性差異很大如疊氮根用離子色譜法做靈敏度一般是夠的，可往往因主成分水溶性差，就不能直接上IC,這時(shí)可通過一些樣品前處理手段如:液液萃取LLE、SPE等,常被應(yīng)用到基因毒性雜質(zhì)方法開發(fā)中。

雜質(zhì)研究貫穿于藥物研發(fā)全生命周期整個(gè)過程，從早期到工藝優(yōu)化一直商業(yè)化上市都需要關(guān)注。當(dāng)小試或放大等出現(xiàn)難以除去雜質(zhì)，可通過富集或制備等手段進(jìn)行研究。制備過程中常面臨樣品溶解性差、雜質(zhì)不穩(wěn)定等問題。雜質(zhì)制備完后，需借助MS和NMR進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，確證后還需結(jié)合工藝溯源雜質(zhì)產(chǎn)生的機(jī)理，這一過程不僅涉及分離分析技術(shù)，更需要深入理解工藝化學(xué)，才能建立有效的控制策略。

氣相色譜分析方法相對(duì)于液相而言它主要是用在控制ICHQ3C的溶劑殘留雜質(zhì)，或沒有紫外吸收（而又沒有特殊檢測(cè)器ELSD /CAD）結(jié)構(gòu)分析，雖說GC的方法開發(fā)沒有HPLC那么復(fù)雜，但是GC中出現(xiàn)一些未知峰（尤其是樣品基質(zhì)引入的）也是令企業(yè)分析工作者非常頭疼的事兒，未知峰如何進(jìn)行處理？除了GCMS外有沒有更好的方法去解決呢？

為了企業(yè)分析人員解決HPLC、GC、MS方法開發(fā)中的實(shí)際問題，我單位特邀資深專家開展專題培訓(xùn)，通過實(shí)際工作中典型案例剖析，揭示分析方法開發(fā)中常見隱患與解決方案，助力一線分析人員提升實(shí)戰(zhàn)能力，規(guī)避技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，從而避免或少走一點(diǎn)彎路，提高工作效率。希望通過本次交流能切切實(shí)實(shí)地提升分析人員在方法開發(fā)方面及解決復(fù)雜問題時(shí)的能力，讓其不再迷茫、不再徘徊。

本次培訓(xùn)對(duì)于學(xué)員的要求：至少有三或五年以上的小分子藥物分析經(jīng)驗(yàn)，具備化學(xué)分析、儀器分析、基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)等知識(shí)儲(chǔ)備。建議閱讀學(xué)習(xí)《基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)》、《現(xiàn)代液相色譜技術(shù)導(dǎo)論》、《無機(jī)化學(xué)》、《制備色譜分離技術(shù)》、樣品預(yù)處理技術(shù)等相關(guān)書籍（有機(jī)化合物的波譜解析如工作中有涉及到可進(jìn)行學(xué)習(xí)了解）。

會(huì)議安排

時(shí)間：2026年3月2 7日-29日（27日全天報(bào)到）

地點(diǎn)： 南京市（具體地點(diǎn)培訓(xùn)前一周另行通知）

?主講老師介紹?

本次講座交流的張老師

碩士畢業(yè)后從事藥物分析工作15年，畢業(yè)后在不同企業(yè)依次任分析研究員、分析組長(zhǎng)、分析主管、分析經(jīng)理等職務(wù)，在分析一線工作10多年熟悉各種分析檢測(cè)儀器，從事過多肽藥物質(zhì)量研究，小分子化學(xué)仿制藥質(zhì)量研究，主導(dǎo)的多個(gè)仿制藥原料藥和制劑項(xiàng)目進(jìn)行到工藝驗(yàn)證和后期注冊(cè)申報(bào)階段。張老師具有較強(qiáng)地有機(jī)化學(xué)理論功底，對(duì)多種色譜分離原理及實(shí)踐有豐富的經(jīng)驗(yàn)積累，擅長(zhǎng)解決藥物質(zhì)量研究中疑難雜癥，對(duì)于分析方法方法中遇到的各種問題，善于從化學(xué)結(jié)構(gòu)或問題現(xiàn)象背后的本質(zhì)出發(fā)尋究問題解決思路。

會(huì)議主要交流內(nèi)容

板塊一：化合物結(jié)構(gòu)、物化性質(zhì)與分析方法相互之間的關(guān)系

1.1如何從化合物結(jié)構(gòu)判斷其極性相對(duì)大小

化合物的極性判別的兩個(gè)常見參數(shù)

1）極性與logP

2）極性與logD曲線

極性與TLC色譜，logD與一般反相色譜之間的關(guān)系

1.2如何根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)判斷該化合物是顯酸性、堿性還是酸堿兩性

1）化合物的酸堿性判斷及理論依據(jù)

2）化合物的酸堿性與pKa之間的關(guān)系

3）化合物的酸堿性對(duì)于RP-HPLC、RP-IPC方法開發(fā),如何選擇流動(dòng)相A相的pH值有一定的指導(dǎo)意義。

4）電子效應(yīng)對(duì)于化合物的酸堿性及pKa的影響

1.3化合物結(jié)構(gòu)、酸堿性極性與分析方法的關(guān)系（這里主要涉及rp-HPLC）

從化合物結(jié)構(gòu)本質(zhì)來揭示分析方法（化合物中常見的一些基團(tuán)及相互之間可能的互變）

板塊二、色譜基礎(chǔ)理論

2.1色譜基礎(chǔ)理論

2.1.1色譜法分類原理

2.1.2塔板理論概述

2.1.3速率理論概述

2.1.4色譜分離的各種作用力（施耐德疏水減法方程）

2.2氣相色譜概述

2.2.1氣相色譜在實(shí)際工作中常見兩種進(jìn)樣方式

2.2.2氣相色譜柱的簡(jiǎn)述

2.2.3氣相檢測(cè)器

板塊三：液相色譜分析方法開發(fā)程序與案例分享

3.1反相液相色譜分析方法開發(fā)以及案例

3.1.1反相液相色譜分析方法開發(fā)可能涉及到的基礎(chǔ)知識(shí)

a:反相色譜柱的介紹

b:反相流動(dòng)相的簡(jiǎn)述

c:影響反相色譜分離的因素

3.1.2反相液相色譜分析方法開發(fā)一般程序（主要是有關(guān)物質(zhì)）

列舉有關(guān)物質(zhì)分析方法開發(fā)的一般思路（僅僅供參考）

色譜柱篩選系統(tǒng)+流動(dòng)相篩選系統(tǒng)

3.1.3反相液相色譜分析方法案例分享

A）堿性化合物遇到拖尾問題如何解決？

一般脂肪胺或季銨堿拖尾如何設(shè)計(jì)流動(dòng)相

極性大的堿性流動(dòng)相的選擇或固定相的選擇

無紫外吸收脂肪胺的分析方法的開發(fā)（CAD檢測(cè)器）

B）極性大化合物沒用保留如果進(jìn)行分析方法開發(fā)？

C）反相離子對(duì)色譜應(yīng)用中遇到的種種困惑？

淺談離子對(duì)色譜及離子交換色譜的原理

D）峰型異常、不出峰或易互變的案例

E）化合物潛在不穩(wěn)定或易降解的案例

F）需要衍生處理的案例

G）有機(jī)化合物異構(gòu)現(xiàn)象分類及分析方法開發(fā)

位置異構(gòu)體(對(duì)/非對(duì)映異構(gòu)體除外)或結(jié)構(gòu)類似化合物分離

3.2手性異構(gòu)體的液相色譜分析方法開發(fā)以及案例

3.2.1對(duì)映異構(gòu)體手性分離的基礎(chǔ)

3.2.1.1手性分離的基本原理

3.2.1.2手性固定相（色譜柱）的介紹

3.2.1.3手性流動(dòng)相

3.2.1.4對(duì)映異構(gòu)體分析方法開發(fā)的一般思路

3.2.1.5對(duì)映異構(gòu)體分析方法的幾個(gè)案例

3.2.2非對(duì)映異構(gòu)體通常不需要手性環(huán)境分離

3.2.2.1固定相的選擇

3.2.2.2流動(dòng)性的選擇

3.3液相色譜分析方法導(dǎo)致峰異常的常見原因之一（溶劑效應(yīng)）

3.3.1溶劑效應(yīng)導(dǎo)致峰型異常

3.3.2解決溶劑效應(yīng)一些常規(guī)思路

板塊四：基因毒性雜質(zhì)方法開發(fā)程序與案例分享

4.1溶劑性質(zhì)、樣品基質(zhì)和目標(biāo)物的溶解

4.2樣品前處理的手段（如LLE/SPE/衍生化）

4.3基因毒性雜質(zhì)分析方法開發(fā)一般思路

4.4典型基毒雜質(zhì)方法開發(fā)的案例分享

板塊五：制備分離在雜質(zhì)研究中的應(yīng)用

5.1雜質(zhì)或其它組分提純的手段

5.2手性對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)的分離純化

5.3 制備分離中的疑難點(diǎn)及案例分享

5.4 結(jié)構(gòu)確證的相關(guān)表征工作(如MS/NMR解析)及雜質(zhì)溯源

板塊六：液相中未知峰(或鬼峰)的排查

6.1如何對(duì)未知峰(或鬼峰)進(jìn)行排查

6.2殘留峰的案例分享

板塊七：氣相色譜分析方法開發(fā)程序與案例分享

7.1氣相色譜分析方法開發(fā)一般策略

7.2氣相色譜分析方法中遇到常見的問題

7.3氣相色譜溶劑殘留中未知峰如何處理？

板塊八：多肽藥物質(zhì)量研究中方法開發(fā)及小核酸方法開發(fā)淺談

8.1多肽質(zhì)量研究及分析方法開發(fā)

8.1.1 多肽的分類及雜質(zhì)譜

8.1.2 簡(jiǎn)述多肽的質(zhì)量研究

8.1.3 陰離子分析與有關(guān)物質(zhì)分析方法開發(fā)

8.2 小核酸質(zhì)量分析析

8.2.1 小核酸雜質(zhì)譜

8.2.2 簡(jiǎn)述小核酸的質(zhì)量研究

8.2.3 小核酸有關(guān)物質(zhì)分析方法開發(fā)及其難點(diǎn)

板塊九：ICHQ14分析方法開發(fā)及小結(jié)

9.1Q14兩種開發(fā)方式

9.2分析方法全生命周期與變更管理

9.3通過案例進(jìn)行回顧小結(jié)

會(huì)議費(fèi)用

會(huì)務(wù)費(fèi)：2800元/人；（會(huì)務(wù)費(fèi)包括：培訓(xùn)、答疑、講義、培訓(xùn)證書、培訓(xùn)期間午餐等）； 開具增值稅發(fā)票，請(qǐng)把發(fā)票信息一并發(fā)送會(huì)務(wù)組。

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