PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制劑相關(guān)高血糖的管理

引言：

乳腺癌是全球女性中發(fā)病率最高的惡性腫瘤，其中HR+/HER2-乳腺癌是最常見的亞型，占全部乳腺癌的60%~70%[1]。內(nèi)分泌聯(lián)合細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）是HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，顯著改善了患者生存[1]。然而，治療過程中出現(xiàn)的獲得性耐藥仍是臨床主要挑戰(zhàn)。PI3K/AKT/mTOR（PAM）信號(hào)通路是導(dǎo)致耐藥的核心機(jī)制之一，靶向該通路的藥物因此成為克服耐藥的關(guān)鍵策略[1]。在聚焦PAM抑制劑（PAMi）療效的同時(shí)，對(duì)相關(guān)不良事件的系統(tǒng)管理同樣至關(guān)重要。高血糖作為PAMi常見的不良反應(yīng)之一，可能影響患者的治療耐受性，并增加治療負(fù)擔(dān)。為此，本文將系統(tǒng)整理PAMi相關(guān)高血糖的作用機(jī)制以及管理策略，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

PAMi是內(nèi)分泌+CDK4/6i經(jīng)治HR+晚期乳腺癌患者的重要治療選擇

PAM信號(hào)通路在調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長、增殖、存活、血管生成及相關(guān)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，是乳腺癌發(fā)生與發(fā)展的重要驅(qū)動(dòng)因素[2]。PAM信號(hào)通路的過度激活是導(dǎo)致內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4/6i治療耐藥的主要機(jī)制之一，根據(jù)該通路中靶向的特定基因位點(diǎn)，其抑制劑主要分為PI3K抑制劑、AKT抑制劑和mTOR抑制劑[1][2]。

目前，已有多項(xiàng)臨床研究證實(shí)了PAMi用于HR+晚期乳腺癌的療效。CAPItello-291研究納入了708例既往接受過芳香化酶抑制劑（AI）治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中，69.1%患者接受過CDK4/6i治療，40.8%患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變，旨在評(píng)估卡匹色替聯(lián)合氟維司群在該人群中的療效及安全性。結(jié)果顯示，在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變的患者中，與安慰劑+氟維司群相比，卡匹色替聯(lián)合氟維司群可顯著改善患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）（7.3個(gè)月 vs. 3.1個(gè)月, HR=0.5, P<0.001）[3]；INAVO120研究表明，PI3Kα抑制劑伊那利塞聯(lián)合方案可為既往內(nèi)分泌治療后進(jìn)展且伴PIK3CA突變的患者帶來顯著生存獲益（中位PFS：15個(gè)月 vs 7.3個(gè)月，HR=0.42，P<0.001）[4]；BOLERO-2研究中，mTOR抑制劑依維莫司聯(lián)合依西美坦二線治療顯著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位PFS（7.8個(gè)月 vs 3.2個(gè)月，HR=0.45，P＜0.001）[5]。

PAMi相關(guān)高血糖的發(fā)生率、發(fā)生機(jī)制及管理策略

高血糖是PAMi較為常見的不良反應(yīng)，SOLAR-1研究顯示，阿培利司組中，患者高血糖發(fā)生率約為63.7％，其中3級(jí)或4級(jí)高血糖的發(fā)生率分別為32.7％和3.9%[6]。INAVO120研究顯示，伊那利塞組58.6%的患者發(fā)生高血糖，其中3/4級(jí)高血糖發(fā)生率為5.6%[4]。CAPItello-291研究結(jié)果顯示，卡匹色替+氟維司群組中16.3%的患者出現(xiàn)高血糖，其中≥3級(jí)的高血糖發(fā)生率為2.3%[3]。BOLERO-2研究中，依維莫司聯(lián)合依西美坦組任意級(jí)別血糖升高的發(fā)生率為14%，其中3級(jí)血糖升高的發(fā)生率為5%；4級(jí)血糖升高的發(fā)生率＜1%[5]。

PI3K抑制劑通過抑制細(xì)胞對(duì)胰島素的應(yīng)答反應(yīng)引發(fā)高血糖，PI3K抑制劑可阻止磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）向磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）的轉(zhuǎn)化，同時(shí)抑制經(jīng)PIP3磷酸化作用介導(dǎo)的AKT活化。對(duì)AKT代謝效應(yīng)的阻斷會(huì)引發(fā)兩種結(jié)果：（1）葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)過程受抑：由于葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT4）無法從胞質(zhì)囊泡轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜，葡萄糖分子不能進(jìn)入肝臟、脂肪及肌細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致一過性胰島素抵抗；（2）糖原分解與糖異生作用增強(qiáng)。在PI3K抑制劑作用下，細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力、糖原合成水平及糖酵解效率均降至原來的約60%。上述兩種效應(yīng)共同促使高血糖發(fā)生，同時(shí)刺激胰腺分泌更多胰島素，最終引發(fā)高胰島素血癥[7][8]。

高血糖的管理對(duì)于保障PAMi治療的療效、改善患者生活質(zhì)量至關(guān)重要。2025版《乳腺癌靶向PI3K/AKT/mTOR抑制劑合理用藥管理專家共識(shí)》指出，無基礎(chǔ)疾病的人群，建議在藥物治療前后監(jiān)測(cè)血糖水平；對(duì)于有糖尿病病史、糖耐量異常的高危患者，建議提前控制血糖，并根據(jù)臨床情況優(yōu)化降糖藥物，若患者血糖控制不佳，建議應(yīng)盡早請(qǐng)內(nèi)分泌專科醫(yī)師會(huì)診，給予相應(yīng)處理措施。對(duì)于PAMi相關(guān)的高血糖，降糖藥物可首選二甲雙胍，另外SGLT2抑制劑、噻唑烷二酮類（TZDs）降糖藥、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物用于治療PAMi相關(guān)高血糖也有效，必要時(shí)可使用胰島素控制血糖（證據(jù)級(jí)別A，強(qiáng)推薦）[9]。PAMi相關(guān)高血糖的具體處理措施建議具體如下[9]：

• 1級(jí)高血糖：FPG水平＞ULN～160mg/dL（＞ULN～8.9mmol/L）

不需要調(diào)整劑量。首先，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，給予低碳水化合物飲食，加強(qiáng)鍛煉；采用適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)治療并進(jìn)行監(jiān)測(cè)；考慮開始或強(qiáng)化口服降糖治療，例如二甲雙胍。

• 2級(jí)高血糖：FPG水平＞160～250 mg/dL（＞8.9～13.9mmol/L）

不需要調(diào)整劑量。首先，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，給予低碳水化合物飲食，加強(qiáng)鍛煉；啟動(dòng)或加強(qiáng)二甲雙胍治療；加用SGLT2抑制劑或其他降糖藥物；如果在適當(dāng)?shù)慕笛侵委熛拢現(xiàn)PG降至≤160mg/dL（≤8.9mmol/L），則以相同劑量水平重新開始本品治療，并維持已開始或強(qiáng)化的降糖治療；FPG未降至≤160mg/dL（≤8.9mmol），需將劑量降低1級(jí)，并遵循關(guān)于FPG值的具體建議。

• 3級(jí)高血糖：FPG水平＞250～500mg/dL（＞13.9～27.8mmol/L）

暫時(shí)中斷治療。首先，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，給予低碳水化合物飲食，加強(qiáng)鍛煉；啟動(dòng)或加強(qiáng)二甲雙胍治療；加用或繼續(xù)SGLT2抑制劑或降糖藥物，直至高血糖好轉(zhuǎn)；給予靜脈補(bǔ)液，并考慮適當(dāng)?shù)闹委煟ㄈ绺深A(yù)電解質(zhì)或酮癥酸中毒或高滲紊亂）；如果經(jīng)適當(dāng)?shù)慕笛侵委煟現(xiàn)PG降至≤160mg/dL（≤8.9mmol/L），則恢復(fù)至低一級(jí)別的劑量水平；如果經(jīng)適當(dāng)?shù)慕笛侵委煟現(xiàn)PG未降至160mg/dL（≤8.9mmol/L），建議咨詢內(nèi)分泌科有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師，可能需要永久停止治療。

• 4級(jí)高血糖：FPG水平＞500mg/dL（＞27.8mmol/L）

中斷治療：啟動(dòng)或加強(qiáng)適當(dāng)?shù)慕笛侵委煟o予靜脈補(bǔ)液，并考慮適當(dāng)?shù)闹委煟ㄈ绺深A(yù)電解質(zhì)或酮癥酸中毒或高滲紊亂），根據(jù)臨床需要復(fù)查FPG；如果FPG降至≤500mg/dL（≤27.8mmol/L），則遵循關(guān)于3級(jí)FPG值的具體建議；如果確認(rèn)FPG＞500 mg/dL（＞27.8 mmol/L），則永久停止治療。

總結(jié)

作為內(nèi)分泌+CDK4/6i經(jīng)治HR+晚期乳腺癌的重要治療策略，PAMi的臨床價(jià)值日益凸顯。高血糖是PAMi治療常見的不良反應(yīng)，建立規(guī)范化的管理體系有助于保障治療連續(xù)性，提升患者耐受性。隨著臨床管理共識(shí)的不斷完善和個(gè)體化管理策略的深入實(shí)施，PAMi相關(guān)不良事件的管理水平有望進(jìn)一步提高。展望未來，隨著精準(zhǔn)治療策略日臻完善，PAMi將助力更多患者實(shí)現(xiàn)生存獲益與生活質(zhì)量的同步提升，推動(dòng)HR+晚期乳腺癌治療邁入新階段。

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5.Yardley DA, et al. Adv Ther. 2013;30(10):870-884.

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8.Tankova T, et al. Cancers (Basel). 2022;14(7):1598.

9.《乳腺癌靶向PI3K/Akt/mTOR抑制劑合理用藥管理專家共識(shí)》

審批編號(hào)：CN-179291

有效期至：2027-03-10

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