專家點評Vita | 黃荷鳳/林圣彩/丁國蓮/張宸崧團隊揭示胎兒肝臟適應宮內低糖發育環境的分子機制

點評 | 寧光（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）

對于宮內發育階段的哺乳動物胎兒而言，葡萄糖是至關重要的能量來源。生理狀態下，胎兒血糖濃度低于母體，這種跨胎盤的葡萄糖濃度梯度是保證葡萄糖經被動擴散高效轉運至胎兒的基礎。然而，這引發了一個核心的科學問題：在這樣一個本應抑制合成代謝的宮內低糖環境中，胎兒組織器官，尤其是合成代謝高度活躍的肝臟，如何維持高水平的蛋白質合成，以支持其快速發育？

2026年 3月13日 ，黃荷鳳/林圣彩院士聯合團隊在Vita期刊發表了題為TRPV4 acetylation in prenatal liver prevents low glucose-induced inhibition of mTORC1 and safeguards fetal development的研究論文。該研究揭示了胎兒肝臟通過特異性翻譯后修飾，阻斷經典葡萄糖感應通路，從而在低糖環境下維持合成代謝關鍵調控因子mTORC1活性的獨特機制。

1. 研究背景與科學問題

哺乳動物細胞中存在兩個核心代謝調控節點：促進合成代謝的mTORC1和響應能量匱乏、促進分解代謝的AMPK。在成體細胞中，低糖環境會同時導致mTORC1活性抑制與AMPK活化，構成經典的營養匱乏應答。既往主要認為該應答是低糖引起細胞內能量水平下降，繼而通過LKB1激活AMPK。近年來研究發現，餐前餐后正常的葡萄糖水平的波動更多是依賴葡萄糖溶酶體感應通路來實現對葡萄糖的感知，即溶酶體通路： 低糖環境下，代謝中間產物果糖-1,6-二磷酸（FBP）水平下降，未能與FBP結合的醛縮酶會發生構象改變，轉而與內質網上的TRPV通道結合，使其關閉。這一信號進一步傳遞至溶酶體表面的v-ATPase，最終導致mTORC1從溶酶體表面脫落，失去活性。這套精密的感應機制，確保了細胞在營養短缺時及時按下“暫停鍵”。

然而，一個令人困惑的問題由此浮現：胎兒長期處于相對低糖的宮內環境，其肝臟作為合成代謝最為旺盛的器官之一，為何能夠“無視”這條經典的營養感應通路，依然維持高水平的建設活動，以支撐快速生長發育？這一有趣的生理學悖論 ，正是本研究的切入點 。

2. 核心發現：胎肝中mTORC1與AMPK的非偶聯激活

研究 團隊通過模擬母胎之間的葡萄糖濃度差異，對不同細胞系進行了梯度葡萄糖濃度的培養實驗 ，發現了令人興奮的實驗結果 ：盡管在生理狀態下胎兒的葡萄糖供給相對匱乏，但胎肝來源的細胞系即使在完全無葡萄糖的培養基中，其增殖速率依然維持在較高水平。這一現象提示，胎肝細胞可能具備獨特的代謝適應機制 。

值得注意的是，這一獨特現象在成年小鼠肝臟 細胞 、293T細胞、MEF細胞中均未觀察到，具有很強的組織與發育階段特異性。 更有意思的發現 是，胎鼠出生24小時后，這種“非偶聯”狀態便迅速消失，胎肝細胞對低糖的反應回歸成年模式。這提示，胎肝細胞這種“無視”低糖信號、堅持合成代謝的能力，可能是胎兒期特有的一種適應性機制，為其在宮內相對低糖環境中的快速生長提供了代謝保障。

3. 機制解析：葡萄糖溶酶體感應通路在TRPV水平受阻

為 揭示 胎肝細胞抵抗低糖信號、維持mTORC1活性的分子機制，研究團隊 進一步深入合作， 對葡萄糖溶酶體感應通路的各個環節進行了系統解析：

（1）信號源頭感知正常：通過代謝組學檢測發現， 低糖處理同樣導致 胎肝細胞內 果糖-1,6-二磷酸（FBP）水平顯著下降。這表明，信號通路的起始端——代謝物的變化——在胎肝細胞中依然正常發生，問題可能出在后續的信號傳遞環節 。

（2）阻斷點位于通路下游：進一步檢測發現，在胎肝細胞中，低糖并未引起v-ATP酶活性下降，mTORC1依然穩固地結合于溶酶體表面。直接應用v-ATPase抑制劑氯化銨，則可迅速導致mTORC1失活并脫離溶酶體，提示阻斷點位于通路下游的v-ATP酶或其調控上游路徑。

（3）關鍵節點鎖定TRPV4： 鑒于TRPV家族在葡萄糖感應通路中的關鍵地位，研究團隊對胎肝細胞中TRPV家族成員的表達譜進行了分析，發現TRPV4的表達量最高 ，進一步將TRPV4作為TRPV家族的代表加以研究。為實時監測TRPV4通道的活性，團隊構建了TRPV4-GCaMP6s融合蛋白——利用鈣離子濃度敏感的GCaMP6s熒光強度變化，來反映TRPV4通道的開放狀態。結果顯示，在成體肝臟細胞和293T細胞中， 低糖處理可顯著抑制TRPV4通道活性；然而在胎肝細胞中，即使處于低糖環境，TRPV4通道依然保持開放狀態。應用TRPV通道抑制劑BCTC，則可顯著抑制胎肝細胞的mTORC1活性， 由此鑒定 TRPV4的低糖不敏感性是維持mTORC1活性的關鍵環節 。

一個有趣的旁注：AMP-依賴的AMPK經典激活途徑

值得注意的是，胎肝細胞在低糖環境下雖然維持了mTORC1活性，但AMPK依然被有效激活。進一步研究發現，這種激活并非通過溶酶體感知途徑實現，而是依賴于傳統的能量感知機制——即由AMP/ADP水平升高所觸發。這意味著，在胎肝細胞中，兩條通路發生了“解耦聯”：溶酶體感應通路被屏蔽以維持合成代謝，而能量應激通路依然正常工作以保障細胞生存。

4. 分子基礎：TRPV4 K608位點乙酰化 為胎肝mTORC1戴上“低糖護身符”

為探究胎肝細胞TRPV4通道對低糖不敏感性的分子基礎，研究團隊聚焦于蛋白質翻譯后修飾，通過質譜分析以及大量分子實驗篩選，鑒定出TRPV4上一個在胎肝中特異性高乙酰化的位點—— 第608位賴氨酸（K608） 。與成年肝臟相比，胎肝中TRPV4 K608位點的乙酰化水平顯著升高， 提示這一修飾可能與胎兒期的獨特代謝狀態密切相關 。

為驗證該位點的功能意義，研究團隊構建了模擬去乙酰化狀態的TRPV4-K608R點突變體。將該突變體導入胎肝細胞后，細胞對低糖環境的抵抗表型被完全逆轉：在葡萄糖缺乏條件下，表達K608R突變體的胎肝細胞中，v-ATPase活性受到顯著抑制，AXIN向溶酶體膜的轉位增加，mTORC1從溶酶體表面解離——這一系列分子事件與成體肝細胞在低糖刺激下的經典應答完全一致。結果表明，單一氨基酸位點的修飾狀態轉換，即足以使胎肝細胞喪失其特有的代謝抵抗特征，轉而呈現成體細胞典型的營養感應模式。這進一步證實，TRPV4 K608位點的高乙酰化是維持胎肝細胞在低糖環境中mTORC1持續活化的核心分子基礎。

5. 調控機制：乙酰基轉移酶p300介導TRPV4 K608乙酰化

為明確催化TRPV4 K608乙酰化的關鍵酶，研究團隊進行了系統的篩選與驗證，發現敲低乙酰基轉移酶p300可顯著削弱胎肝細胞對低糖的抵抗能力，使mTORC1在低糖環境下受到抑制；而過表達去乙酰化酶SIRT2或SIRT7則產生類似效應，表明該乙酰化修飾處于動態調控之中。進一步的體外乙酰化實驗證實，p300能夠直接作用于TRPV4，催化K608位點的乙酰化修飾。

更耐人尋味的是 ，p300在肝臟組織中的表達水平在出生后急劇下降，這一時間節點與胎肝特有的代謝適應狀態在出生后消失的現象高度吻合 ，表明p300介導的TRPV4 K608乙酰化是胎兒時期特有的調控事件，構成胎肝細胞在宮內低糖環境中維持合成代謝的分子基礎。

6. 生理意義：TRPV4乙酰化對胎兒發育至關重要

為探究上述機制的生理意義，研究團隊構建了肝臟特異性敲入去乙酰化模擬突變體TRPV4-K608R的轉基因小鼠模型。 結果顯示， 在宮內發育階段，突變體胎鼠肝臟呈現顯著的mTORC1活性下降，伴隨肝臟重量減輕、外觀形態異常、細胞增殖率降低以及蛋白質合成減少 等表型 。更為嚴重的是，部分突變胚胎在宮內期即發生死亡，提示TRPV4乙酰化所維持的合成代謝對胎肝發育乃至個體存活具有不可或缺的作用。在出生后存活方面，所有攜帶該肝臟特異性突變的子代小鼠均未存活至離乳期，表現出完全的出生 前/ 后致死表型。

為驗證這一致死效應是否直接源于宮內mTORC1活性抑制，研究團隊用雷帕霉素（mTORC1特異性抑制劑）處理野生型 胎 鼠 ， 結果顯示可有效模擬TRPV4-K608R突變體的致死表型，進一步證實宮內mTORC1活性的維持是胎鼠正常發育和出生后存活的關鍵保障。

總結與展望

物競天擇，適者生存。這一發現揭示了胎兒通過TRPV4乙酰化將低糖環境轉化為生長保障的生存智慧，體現了生命的“反脆弱性”——并非被動承受環境限制，而是主動將其重構為持續發育的穩定基礎，在壓力中激發更深層的韌性。然而，這種演化的精巧妥協也暗藏風險：胎兒期為保障生長速度而犧牲的部分營養應激調控能力，可能在個體脫離宮內環境后留下深遠的代謝“印記”，與成年后對高熱量飲食的不適應、乃至糖尿病等代謝性疾病的易感性產生隱秘關聯。

更深層看，這一機制映射了環境與基因之間持續而深刻的對話——母體營養狀態可能通過表觀遺傳修飾微調TRPV4乙酰化程度，使胎兒的發育程序在遵循預設藍圖的同時，始終保留著與外部世界交互的窗口。每一個新生命的孕育，都攜帶著遠古與饑餓抗爭的艱苦記憶與應對策略；這份深植于細胞深處的“韌性”，既是演化饋贈的生存禮物，也埋下了健康與疾病交織的復雜伏筆。

黃荷鳳院士、林圣彩院士、復旦大學附屬婦產科醫院丁國蓮教授、廈門大學生命科學學院張宸崧教授為共同通訊作者，浙江大學醫學院附屬第四醫院張辰頡醫師、復旦大學附屬婦產科醫院余傳金助理研究員為共同第一作者。

專家點評

寧光（上海交通大學）

看到這項研究，內心頗為震撼。它從一個經典的生理學悖論出發——胎兒如何在母體提供的低糖環境中完成一生中最迅猛的生長——層層深入，最終揭示了一個由p300-TRPV4-mTORC1構成的精妙的分子通路。這不僅是基礎科學上的重要發現，更對臨床實踐具有深刻的啟示意義。

值得一提的是，這項研究是臨床思維與基礎機制研究的完美結合：黃荷鳳院士團隊以其在生殖醫學和配子胚胎源性疾病領域的深厚積淀，敏銳地捕捉到這一臨床悖論背后的科學價值，將胎兒發育的臨床問題轉化為清晰的科學追問；而林圣彩院士團隊則憑借其在代謝調控特別是葡萄糖感應通路領域的開創性工作，為解析這一現象提供了理論和技術基礎。兩個團隊的強強聯合，成就了這項從臨床現象走向機制深挖、再回歸生理意義的閉環研究，堪稱臨床與基礎交叉融合的典范之作。

首先，這項研究為“健康與疾病發育起源”學說提供了新的分子注解。 我們在臨床上長期觀察到，宮內生長受限的胎兒，成年后發生肥胖、2型糖尿病、心血管疾病的風險顯著增高。這種現象背后的機制一直撲朔迷離。本研究發現，胎兒肝臟通過TRPV4 K608乙酰化“屏蔽”了低糖對mTORC1的抑制，保障了關鍵發育期的合成代謝。這提示，如果這一保護機制因母體營養不良、表觀遺傳異常或基因變異而受損，胎兒可能被迫在宮內啟動“節儉表型”，以犧牲生長速度為代價適應營養匱乏，而這種早期的代謝編程，可能正是成年后疾病易感性的源頭。

其次，本研究也為理解妊娠期糖尿病等宮內高糖環境的負面影響提供了全新視角。臨床上，我們常常看到母體高糖導致胎兒過度生長、巨大兒的發生。既往解釋多集中在“母體高糖→胎兒高胰島素血癥”的傳統通路。而本研究提示，胎兒肝臟中本應為適應低糖而持續開放的TRPV4通道，在遭遇宮內高糖時，可能無法“逆向關閉”，導致mTORC1過度激活，從而加劇了蛋白質與脂質的過度合成。這種“機制錯配”——為應對饑餓而進化的保護機制，在營養過剩時代反而成為負擔——是演化醫學的經典主題，也是我們理解圍產期代謝編程異常的關鍵切入點。

第三，從臨床轉化角度看，TRPV4及其乙酰化修飾是否可能成為潛在干預靶點？ 一方面，對于存在胎兒生長受限的高危妊娠，能否通過調控p300活性或TRPV4乙酰化狀態，適度增強胎兒的合成代謝保障？另一方面，對于妊娠期糖尿病，能否開發特異性干預手段，恢復TRPV4對高糖的敏感性，從而避免胎兒過度生長？當然，這些臨床設想尚需大量基礎與轉化研究驗證，但本研究無疑為這些探索點亮了一盞燈。

最后，我想說，這項研究最打動我的，是其背后蘊含的生命哲學。它提醒我們，臨床醫生面對的每一個患者，其代謝特征都深深烙印著生命早期的環境與適應。唯有理解這些深植于細胞深處的歷史，我們才能真正把握疾病的本源，走向精準預防與個體化治療。

原文鏈接：https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.03.0017

制版人： 十一

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