Cell | 衰老小鼠大腦中細胞類型特異性轉座子去甲基化和TAD重塑

大腦衰老是神經退行性疾病的主要風險因素，但背后的表觀遺傳機制長期未能闡明。隨著年齡增長，大腦中負責注意力、記憶、情感和運動功能的區域發生深刻變化，嚴重影響生活質量。DNA甲基化作為一種穩定的表觀遺傳修飾，在神經元等終末分化細胞中持續存在，與神經功能和行為密切相關。然而，這些表觀變化究竟是程序性調控還是隨機漂變的結果，一直困擾著科學界。轉座子的異常激活和三維基因組結構的破壞也被認為與衰老和神經退行性疾病有關，但缺乏細胞類型分辨率的系統性研究。

2026年3月12日，《Cell》雜志發表了由索爾克生物研究所Joseph R. Ecker團隊領銜完成的研究論文《Cell-type-specific transposon demethylation and TAD remodeling in aging mouse brain》。該研究由第一作者曾秋瑞（音譯，Qiuirui Zeng），通訊作者為M. Margarita Behrens和Joseph R. Ecker。研究團隊整合單細胞甲基化測序、單細胞染色質構象捕獲和空間轉錄組技術，構建了涵蓋8個腦區、132,551個單細胞甲基組和72,666個聯合染色質構象-甲基組的小鼠大腦衰老圖譜，系統揭示了細胞類型特異的表觀遺傳衰老特征。

研究人員通過對2、9、18月齡小鼠進行精細腦區解剖，結合sn-mC-seq3和sn-m3C-seq技術，獲得了覆蓋36種主要細胞類型的多組學數據。他們發現非神經元細胞表現出更顯著的年齡相關甲基化變化區域，其中少突膠質前體細胞變化最為豐富。神經元中年齡低甲基化區域顯著富集AP-1轉錄因子家族基序，而膠質細胞中年齡高甲基化區域則富集Sox家族基序。通過整合染色質可及性數據，研究證實這些甲基化變化與染色質狀態的動態變化密切相關。

研究團隊發現轉座子甲基化模式能夠同時區分細胞類型和年齡分組。通過對基因組進行500bp窗口掃描，他們在染色體13上鑒定出一個富含逆轉錄轉座子的衰老熱點區域，該區域呈現13倍的LTR-ERV1-MuRRS-int亞家族富集。有趣的是，興奮性神經元表現出比抑制性神經元更顯著的轉座子去甲基化，特別是在LTR區域。以CA1-ProS興奮性神經元為例，LTR-ERV1熱點區域在衰老過程中呈現去甲基化伴隨染色質可及性增加和RNA表達上調，且該模式在多個腦區中保守存在。

在三維基因組層面，研究揭示了衰老過程中拓撲關聯結構域邊界的普遍增強。通過對單細胞染色質構象數據的系統分析，他們發現興奮性神經元表現出最多的年齡相關差異邊界，其中93.7%的邊界概率增加伴隨絕緣性下降。重要的是，這些邊界上的CTCF結合位點呈現染色質可及性增加，盡管其DNA甲基化水平在年輕動物中本就極低。邊界增強可能導致啟動子-增強子相互作用的喪失，邊界鄰近基因富集于阿爾茨海默病相關的淀粉樣蛋白形成通路。

空間轉錄組分析揭示了同一細胞類型在不同腦區的異質性衰老響應。以齒狀回顆粒神經元為例，僅前部海馬的細胞表現出基于LINE轉座子甲基化的年齡分離。免疫球蛋白重鏈基因IgM在前部海馬齒狀回顆粒神經元中特異性上調，伴隨上游調控區域的DNA低甲基化和增強的染色質相互作用。少突膠質細胞中的補體成分C4b基因在后部腦片顯著上調，主要集中于胼胝體白質和皮層下區域，提示白質在衰老過程中的易感性。

研究團隊開發了基于Transformer架構的深度學習模型EpiAgingTransformer，整合DNA甲基化、染色質可及性和染色質構象等7種表觀特征，預測年齡相關的基因表達變化。模型在10種細胞類型中平均達到74.5%的預測準確率，顯著優于單一模態和邏輯回歸模型。通過自注意力機制，研究揭示了不同基因的調控機制：Pcdh7在少突膠質細胞中的下調主要歸因于染色質可及性變化，而Akt3在皮層神經元中的變化則與染色質環相互作用增強相關。

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