Adv Mater |?賀祖宏/陳雄團(tuán)隊(duì)開發(fā)多功能自組裝肽系統(tǒng)預(yù)防噪聲性聽力損失

噪聲性聽力損失（Noise-Induced Hearing Loss, NIHL）是全球范圍內(nèi)最常見的職業(yè)性和環(huán)境性聽力損傷類型。長期或高強(qiáng)度噪聲暴露會(huì)破壞內(nèi)耳氧化還原穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致線粒體功能障礙和活性氧（ROS）過度積累，最終引發(fā)耳蝸毛細(xì)胞、螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元等關(guān)鍵細(xì)胞的不可逆凋亡，造成永久性聽力下降。目前，臨床上缺乏有效的預(yù)防性干預(yù)手段，這一領(lǐng)域存在巨大的未滿足醫(yī)療需求。

近日，武漢大學(xué)中南醫(yī)院耳鼻喉科賀祖宏教授、陳雄教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合武漢大學(xué)中南醫(yī)院脊柱與骨腫瘤科李景峰教授、東南大學(xué)柴人杰教授和胡楊楠教授等，在Advanced Materials期刊發(fā)表研究論文Multifunctional Self-Assembling Peptide System for Preventing Noise-Induced Hearing Loss。該研究創(chuàng)新性地提出了一種通過延長組裝基序構(gòu)建多功能自組裝肽的策略，成功開發(fā)了具有抗氧化和抗凋亡雙重功能的肽-微藻復(fù)合遞送系統(tǒng)，為內(nèi)耳疾病的預(yù)防性治療提供了新的解決方案。

研究亮點(diǎn)

1. 創(chuàng)新設(shè)計(jì)策略：單一肽分子實(shí)現(xiàn)多功能整合：研究團(tuán)隊(duì)將甲狀旁腺激素片段PTH1-34與延長的RADA36自組裝序列通過柔性連接子偶聯(lián)，構(gòu)建了多功能自組裝肽NPR36。與傳統(tǒng)共組裝多種功能肽的策略相比， 這種“ 單體整合”方式無需平衡各組分濃度比例，避免了因某一組分濃度低于治療閾值而導(dǎo)致的療效損失，確保每個(gè)肽分子都具備完整的多功能性。

2. 智能緩釋系統(tǒng)：納米纖維實(shí)現(xiàn)持續(xù)藥物釋放：NPR36通過非共價(jià)相互作用自組裝形成納米纖維，在降解過程中可持續(xù)釋放活性肽分子，維持治療部位的有效藥物濃度。研究團(tuán)隊(duì)將NPR36納米纖維與聚多巴胺包覆的鈍頂螺旋藻（Spirulina platensis）結(jié)合，形成纖維-微藻復(fù)合物（SP-PDA-NPR36），進(jìn)一步增強(qiáng)了載藥能力和緩釋效果。

3. 協(xié)同保護(hù)作用：雙活性組分聯(lián)合發(fā)揮抗氧化與抗凋亡效應(yīng)：該系統(tǒng)中的NPR36和 鈍頂 螺旋藻來源的藻藍(lán)蛋白均具有抗氧化和抗凋亡活性。分子對(duì)接模擬顯示，兩者均能與內(nèi)耳毛細(xì)胞特異性蛋白Prestin具有親和力，提示其可直接作用于毛細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用。

4. 明確的分子機(jī)制：激活Nrf2-HO-1和PI3K-Akt信號(hào)通路：RNA測序和Western blot分析表明，GPP/SDPR通過激活Nrf2-HO-1抗氧化信號(hào)通路和PI3K-Akt抗凋亡信號(hào)通路，上調(diào)Nrf2、HO-1、SOD2、Bcl-2等保護(hù)性蛋白表達(dá)，下調(diào)促凋亡蛋白Bax表達(dá)，從而有效清除ROS、恢復(fù)線粒體膜電位、減少線粒體DNA泄漏。

5. 顯著的聽力保護(hù)效果：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證療效：在噪聲性聽力損失小鼠模型中，GPP/SDPR 經(jīng)過中耳注射給藥后，聽性腦干反應(yīng)（ABR）閾值顯著改善，毛細(xì)胞存活率明顯提高，帶狀突觸損傷得到有效緩解。組織學(xué)分析顯示，該系統(tǒng)能有效保護(hù)柯蒂氏器和螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)完整性。

技術(shù)原理示意圖

該遞送系統(tǒng)的工作流程如下：首先，將NPR36自組裝肽納米纖維負(fù)載于聚多巴胺包覆的 鈍頂 螺旋藻表面，形成SP-PDA-NPR36復(fù)合物；然后將其分散于明膠-苯硼酸-聚乙烯醇（GPP）水凝膠中，構(gòu)建GPP/SDPR遞送系統(tǒng)。中耳腔注射給藥后，水凝膠在中耳腔停留約7-10天，逐步降解釋放NPR36和藻藍(lán)蛋白，藥物通過圓窗膜滲透進(jìn)入內(nèi)耳，協(xié)同發(fā)揮聽力保護(hù)作用。

研究意義與展望

該研究提出了通過延長組裝基序構(gòu)建多功能自組裝肽的創(chuàng)新策略，克服了傳統(tǒng)方法中激素衍生肽與短自組裝骨架偶聯(lián)時(shí)存在的空間位阻和靜電排斥問題。這一策略不僅適用于聽力損失預(yù)防，還可拓展至其他需要多功能肽治療的疾病領(lǐng)域。

更重要的是，該研究開發(fā)的GPP/SDPR系統(tǒng)具備良好的臨床轉(zhuǎn)化潛力：水凝膠具有自愈合、可注射和組織粘附特性，便于臨床操作；硼酸酯鍵交聯(lián)的水凝膠不受環(huán)境溫度影響，適應(yīng)更廣泛的注射環(huán)境；所有組分均具有良好的生物相容性和安全性。這一預(yù)防性干預(yù)策略有望為噪聲性聽力損失的高危人群（如軍人、工廠工人、音樂家等）提供有效的聽力保護(hù)方案。

武漢大學(xué)中南醫(yī)院耳鼻喉科李嘉文 博士 、郝卓文 博士 、柯芳子 博士 、卜川 博士 為論文共同第一作者。賀祖宏教授、柴 人 杰教授、李景峰教授、陳雄教授、胡楊楠教授為共同通訊作者。

https://doi.org/10.1002/adma.72706

制版人：十一

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