小核酸藥物非臨床研究策略專題（還有一周開課）

中國化工企業管理協會醫藥化工委員會

北京華夏凱晟醫藥技術中心

各有關單位

小核酸藥物是繼小分子和抗體藥物后的第三代創新藥物，具有靶點精準、療效持久、研發周期短等優勢，近年來研發熱度持續上升。全球市場規模增長快速。

小核酸藥物研發涉及靶點篩選、序列設計、遞送系統開發、質量控制等復雜環節，且存在脫靶效應、免疫原性、穩定性等技術難題。例如，如何優化遞送系統以提高細胞攝取效率，以及如何確保藥物在體內的長期穩定性和安全性，是當前研發的關鍵挑戰。

盡管國內外監管機構（如FDA、NMPA）已出臺部分指導原則，但小核酸藥物的非臨床研究仍缺乏統一、完善的法規標準。企業需深入了解國內外法規要求，制定科學合理的研究策略，以滿足注冊申報需求。為此，我單位將于2026年3月在線上直播舉辦“小核酸藥物非臨床研究策略專題培訓班”，詳細通知如下：

會議安排

會議地點：線上直播

會議時間：2026年3月21日-3月22日

會議時間安排

上午09:00-12:00 下午13:30-16:30

會議內容

第一天：小核酸藥物非臨床研究基礎與核心策略

模塊1：小核酸藥物非臨床研究概述與法規基礎（9:00-10:30）

- 非臨床研究核心價值：支持IND申報、揭示潛在風險（脫靶/免疫原性/遞送毒性）、指導臨床劑量設計

- 法規依據與指南：

- ICH S6(R1)《生物技術藥物非臨床安全性評價》、FDA《Oligonucleotide Therapeutics》、EMA《Guideline on the Non-clinical Development of Medicinal Products for Gene Therapy》

- NMPA《小核酸藥物非臨床研究技術指導原則（征求意見稿）》要點

- 案例導入：已上市小核酸藥物（如Patisiran、Inclisiran）的非臨床研究路徑對比

模塊2：藥理學研究：靶點驗證與體內外活性評價（10:45-12:00）

- 體外藥效學（PD）：

- 靶點結合與親和力（SPR/BLI檢測小核酸與靶mRNA/蛋白結合）

- 基因沉默效率（qPCR檢測靶基因mRNA水平、Western blot檢測蛋白水平）

- 功能學驗證（細胞增殖/凋亡/信號通路變化，如siRNA抑制癌基因表達）

- 體內藥效學（PD）：

- 動物模型選擇（疾病模型：基因人源化小鼠、疾病誘導模型；對照：安慰劑/陽性藥）

- 劑量-效應關系（ED50/Emax確定，關注“沉默效率飽和點”）

- 作用持續時間（小核酸的“長循環”特性，如GalNAc-siRNA的2-6個月藥效）

- 互動討論：無合適疾病模型時（如罕見病），如何設計體內藥效學試驗？

模塊3：藥代動力學（PK）研究：種屬差異與遞送系統影響（13:30-15:00）

- 小核酸PK特性：

- 吸收（局部遞送如眼內/鞘內注射 vs. 全身遞送如靜脈注射）

- 分布（靶向器官：肝臟（GalNAc）、腎臟（腎小球濾過）、中樞神經系統（LNP跨越血腦屏障））

- 代謝（核酸酶降解為短片段，代謝產物活性評估）

- 排泄（腎臟排泄為主，糞便排泄次要）

- PK研究設計要點：

- 種屬選擇（嚙齒類：大鼠/小鼠；非嚙齒類：猴/犬，優先選擇代謝酶譜與人類相似的種屬）

- 采樣矩陣（血漿、靶器官（如肝/腎）、尿液、糞便）

- 分析方法（qPCR（總小核酸）、LC-MS/MS（完整小核酸）、ELISA（結合態小核酸））

- 遞送系統對PK的影響：LNP（延長循環）、GalNAc（肝靶向富集）、聚合物載體（緩釋效應）

模塊4：一般毒理學研究：劑量設計與評價指標（15:15-17:00）

- 毒性研究類型與周期：急性（單劑量）、亞急性（2-4周）、慢性（6個月+，與臨床療程匹配）

- 劑量選擇依據：

- 起始劑量（基于NOAEL/安全系數法，或PK-PD模型預測）

- 高劑量設定（最大耐受劑量MTD，或暴露量達到臨床擬用劑量的10-100倍）

- 觀察指標（常規+小核酸特有）：

- 常規毒性：體重、血液學、生化、組織病理（心/肝/脾/腎/注射部位）

- 小核酸特有：免疫激活（細胞因子IL-6/TNF-α）、補體激活（C3a/C5a）、凝血功能（APTT/PT）、肝/腎毒性（ALT/AST/Cr/BUN）

- 案例：某LNP-siRNA藥物在食蟹猴6個月毒性研究中發現的“短暫性轉氨酶升高”及機制分析

模塊5：非臨床研究中的種屬選擇與模型局限性（17:15-18:00）

- 種屬選擇的科學性與合規性：優先考慮“靶點保守性”（動物靶點序列與人類同源性≥80%）

- 模型局限性應對策略：

- 人源化動物模型（如hERG轉基因小鼠評價心臟毒性）

- 體外替代模型（類器官、3D細胞球模擬靶器官微環境）

- 橋接試驗設計（如先在嚙齒類發現毒性，再在非嚙齒類驗證）

第二天：小核酸藥物特殊安全性評價與案例實踐

模塊1：特殊安全性評價（一）：脫靶效應與免疫原性（9:00-10:30）

- 脫靶效應（Off-target）：

- 機制：小核酸與非靶mRNA的部分互補結合導致非預期基因沉默

- 評價方法：全基因組RNA測序（RNA-seq）檢測差異表達基因、生物信息學預測（BLAST比對同源序列）

- 風險控制：化學修飾（2'-O-甲基、PS骨架）降低脫靶概率，優化種子區序列

- 免疫原性（Immunogenicity）：

- 風險：小核酸被TLR3/7/8識別激活先天免疫，或誘導抗藥物抗體（ADA）

- 評價方法：體外免疫細胞活化試驗（PBMC刺激后檢測細胞因子）、體內ADA檢測（ELISA/橋聯法）

- 案例：某未修飾siRNA因TLR7激活導致“流感樣癥狀”的毒性機制與解決方案

模塊2：特殊安全性評價（二）：遞送系統毒性與生殖毒性（10:45-12:00）

- 遞送系統毒性：

- LNP載體：脂質成分（如DLin-MC3-DMA）的肝毒性、補體激活風險（預存抗體影響）

- GalNAc偶聯：肝過度攝取導致的肝細胞空泡化、膽汁淤積

- 評價策略：單獨評價載體毒性（如LNP的溶血試驗、脂質代謝酶活性）

- 生殖毒性（Reproductive Toxicity）：

- 關注點：小核酸能否透過胎盤/血睪屏障，對胚胎發育（如心臟/神經系統）的影響

- 研究設計：胚胎-胎仔發育毒性（EGD）試驗（大鼠/兔）、圍產期毒性（PPND）試驗

- 案例：某靶向胎盤基因的ASO藥物在EGD試驗中發現的“胎兒生長受限”及劑量調整

模塊3：案例深度剖析：成功與失敗的非臨床研究啟示（13:30-15:00）

- 成功案例：Inclisiran（PCSK9 siRNA-GalNAc）的非臨床研究策略

- 藥理學：LDL-C降低效果（臨床前猴模型顯示60%抑制率）

- PK：肝靶向富集（AUC肝/血漿=100:1）、長半衰期（6個月）

- 毒理：未發現顯著脫靶/免疫原性，僅觀察到短暫性ALT升高（可逆）

- 失敗案例：某miRNA藥物因“脫靶激活致癌通路”終止研發

- 教訓：未充分進行RNA-seq全基因組篩查，忽略miRNA的“種子區”多靶點效應

- 分組演練：給定小核酸藥物（如靶向HBV的siRNA-LNP），設計非臨床研究方案（藥理學+PK+毒理）

模塊4：非臨床研究數據整合與申報策略（15:15-16:30）

- 數據整合邏輯：以“風險-獲益”為核心，按ICH S6(R1)要求組織資料（藥理學、PK、毒理、特殊安全性）

- 申報資料要點：

- 非臨床綜述：突出小核酸特性（如長循環、靶向性）與風險控制的科學性

- 關鍵數據總結：脫靶效應分析結果、免疫原性陰性/陽性結論、遞送系統安全性數據

- 監管機構問詢應對：常見問詢（如“種屬選擇合理性”“脫靶效應是否完全排除”）的回復策略

授課老師：

胡曉敏

主任藥師 原國家藥品監督管理局藥品審評中心高級審評員。胡曉敏在藥審中心工作20多年，主要從事化學藥、生物制品、疫苗的新藥評價工作，對內分泌系統?自身免疫性疾病?呼吸系統藥物?眼科藥物?預防性疫苗等創新的藥物審評有豐富的經驗。

胡曉敏作為負責人，撰寫了多項新藥研究技術指導原則。胡曉敏曾為中國藥理學會安全藥理學專業會員會副主任委員、及多個專業委員會委員，曾作為國內科學技術組專家參加國際藥品技術要求協調組織（ICH）的工作。

鄧泮博士

蘇州大學藥學院特聘教授。鄧泮教授本科、碩士畢業于沈陽藥科大學藥學院。2011年于中科院上海藥物研究所獲得藥物分析專業博士學位，隨后就職于上海藥物研究所藥物代謝研究中心，擔任助理/副研究員。2015-2020年在美國肯塔基大學穩定同位素代謝組學研究中心和超基金研究中心從事博士后研究，2020-2021年在美國肯塔基大學藥學院擔任助理教授。鄧泮教授2022年加入蘇州大學藥學院任教，目前主要從事創新藥物代謝和藥動學研究

張海飛博士

曾任昭衍（無錫）常務副總，機構負責人，美國認證毒理學家，中國藥理學會安全藥理學專業委員會常務委員，中國毒理學會呼吸毒理專業委員會常務委員，中國顆粒學會吸入專業委員會常務委員，十多年新藥安全評價經驗。曾任職于昭衍（無錫）及昭衍（蘇州）新藥研究中心有限公司，建立了符合歐洲標準的嚙齒類非嚙齒類動物吸入毒理實驗室，建立了COPD，肺纖維化等呼吸系統疾病模型，并負責國際毒理項目。完成新藥非臨床評價100多項，并申報FDA或NMPA，發表文章十余篇，作為主要負責人參與并負責國家“十二五，十三五新藥創制重大專項“2項，獲得專利5項，翻譯及參與編撰書籍4種

更多專家講師持續更新中-

會議費用

會務費：4000元/單位-支持多個端口同時在線學習

（會務費包括：培訓、研討、 電子版資料、電子版培訓證書、一年內不限次數高清視頻回放等）課堂中設有問題解答環節，參會企業可選擇投屏觀看，將需要解答的問題發送至公屏，講師會統一解答。參會老師可進入專屬微信群，進行學術交流。

培訓結束后，學員可登錄協會系統官網查看或下載培訓證書。

注：所有報名單位款項須在會前辦理，以便提前開具發票。

匯款賬號

匯款請備注信息：（小核酸非臨床培訓）

藥成材信息技術（北京）有限公司

單位賬號：0200316909100078392

開戶行： 中國工商銀行股份有限公司房山支行良鄉支行

單位名稱和納稅人識別號請認真核對，以便開具發票。

會議聯系人

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? 主辦方負責人：李靜17812038015

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