Nature Commun | 山東第一醫科大學張光永團隊多性狀GWAS揭示胃癌新易感位點及其功能驗證

胃癌是全球第五大常見癌癥，也是癌癥相關死亡的第三大原因，2022年全球新發病例約96.8萬，死亡病例約65.9萬。東亞地區發病率顯著高于歐美，這種地域差異與遺傳背景、環境因素和生活方式密切相關。幽門螺桿菌感染是胃癌最重要的危險因素，但遺傳因素同樣不可忽視—— twin studies顯示胃癌遺傳度約為20-22%。雖然全基因組關聯研究已發現多個胃癌易感位點，但胃癌的遺傳機制仍不完全清楚，特別是與其他疾病共享的遺傳結構尚未被系統探索。

2026年3月15日，山東第一醫科大學附屬第一醫院張光永教授團隊聯合美國費城兒童醫院Hakon Hakonarson教授團隊在《Nature Communications》發表了題為“Multitrait GWAS and functional validation reveal genetic loci for gastric cancer”的研究論文。該研究通過對日本生物銀行167,122人的GWAS數據進行多性狀分析，首次系統描繪了胃癌與95種表型的遺傳相關性圖譜，發現了一個與心血管疾病共享的新易感位點12q22，并通過功能實驗驗證了其調控機制。

研究團隊首先使用LD評分回歸分析胃癌與95種表型的遺傳相關性，發現胃癌與25種心血管相關表型存在顯著正相關，包括心絞痛（rg=0.461）、心肌梗死（rg=0.342）、舒張壓（rg=0.255）、收縮壓（rg=0.242）以及多種心血管藥物使用。此外，胃癌與肺癌（rg=0.744）和結直腸癌（rg=0.304）也存在顯著遺傳相關。這一發現揭示了胃癌與心血管疾病之間共享的遺傳基礎。

通過雙向孟德爾隨機化分析，研究團隊進一步探究了心血管因素與胃癌的因果關系。逆方差加權分析顯示，8種心血管相關因素顯著增加胃癌風險，其中穩定型心絞痛使胃癌風險增加40.8%，心肌梗死增加17.9%。抗血栓藥物、β受體阻滯劑、水楊酸類藥物使用也與胃癌風險正相關。反向分析同樣表明，胃癌可能增加13種心血管相關因素的風險，提示二者存在雙向因果關系。

細胞類型特異性遺傳度富集分析顯示，胃癌在所有6種染色質標記中均在胃組織或細胞類型中顯著富集。心血管相關表型如血壓則在腎臟、腎上腺、心臟等組織中富集。有趣的是，心絞痛和心肌梗死僅在H3K9AC染色質標記上表現出相似性，在心血管相關組織如右心室、右心房中富集，提示特定表觀遺傳調控機制可能共同參與胃癌和心血管疾病的發生。

多性狀GWAS聯合分析共鑒定出76個達到全基因組顯著水平的信號，包括41個已知位點、26個新發現位點和9個MHC區域位點。特別引人注目的是12q22位點的rs12814712，該位點在胃癌與心絞痛、心肌梗死、水楊酸類藥物使用的聯合分析中均達到顯著水平。即使在Bonferroni校正的嚴格閾值下，rs12814712在胃癌與心肌梗死的聯合分析中仍保持顯著。LocusZoom區域圖顯示，該信號覆蓋NDUFA12、FGD6、NR2C1和VEZT四個基因，LocusCompare分析證實該位點在四個性狀中高度共定位。

研究團隊對中國人群46例胃癌組織樣本進行Sanger測序，發現rs12814712的AG基因型占34.8%，GG基因型占65.2%。RT-qPCR分析顯示，攜帶風險等位基因A的患者，無論是在癌旁組織還是胃癌組織中，FGD6、VEZT和NR2C1的表達水平均顯著低于GG基因型患者。這一eQTL結果表明，rs12814712可能通過調控鄰近基因表達參與胃癌發生。

熒光素酶報告基因實驗揭示了rs12814712的調控機制。將包含該位點的2001bp基因組片段克隆到增強子報告系統中，突變型（A等位基因）顯著降低了熒光素酶活性，表明該片段具有增強子樣活性，而風險等位基因A損害了這一功能。相比之下，在pmirGLO系統中未觀察到顯著差異，提示該片段主要發揮轉錄水平的調控作用，而非轉錄后調控。

細胞功能實驗進一步驗證了候選基因的作用。在AGS和MKN45胃癌細胞系中過表達NR2C1和VEZT顯著抑制細胞增殖，而NDUFA12和FGD6過表達無顯著影響。EdU染色和集落形成實驗一致證實，NR2C1和VEZT過表達減少增殖細胞比例和集落形成能力。劃痕實驗和Transwell遷移實驗顯示，NR2C1和VEZT過表達顯著抑制細胞遷移能力。反之，使用shRNA敲低VEZT或NR2C1則促進胃癌細胞增殖和遷移，進一步確認了這兩個基因的腫瘤抑制功能。

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