重新審視輔助及圍手術期免疫檢查點抑制劑治療

引言

抗PD1/L1抗體已經改變了癌癥治療格局，并越來越多地用于早期惡性腫瘤患者，包括輔助和新輔助治療環境。在某些癌癥中，早期使用這些藥物可降低轉移性疾病的風險，并可能改善總生存期。然而，輔助治療環境中的總生存獲益尚未在所有腫瘤類型中得到明確證實，這可能歸因于缺乏長期隨訪和/或抗PD1/L1抗體單藥治療與聯合治療在轉移性環境中的混淆效應。本文旨在探討抗PD1/L1抗體在輔助及圍手術期環境中的最佳應用，包括降階梯策略、特定適應癥的擴展以及生物標志物指導下的個性化治療。

一、輔助免疫檢查點抑制劑治療的現狀與挑戰

輔助治療的基本原理十分明確：消除手術后可能存在的微小轉移灶，以防止轉移性復發。對于實體瘤患者，這一適應癥歷來尤為重要，因為大多數癌癥在發生明顯的轉移性疾病時已無法治愈。在免疫檢查點抑制劑時代，可治愈與不可治愈疾病之間的界限變得模糊；許多腫瘤學家現在傾向于將“治愈”與持久緩解互換使用。

1. 黑色素瘤

黑色素瘤一直是大多數免疫療法開發的基礎模型，因其具有內在的免疫原性。主要的危險因素紫外線輻射誘導了大量體細胞突變，導致腫瘤突變負荷（TMB）在所有實體瘤中位居前列。在輔助治療領域，一項關鍵的III期試驗顯示，在切除的IIIB–IV期黑色素瘤患者中，納武利尤單抗顯著改善了無復發生存期（RFS），且3-4級不良事件發生率明顯低于伊匹木單抗。類似地，帕博利珠單抗也證明了在切除的IIIA–C期黑色素瘤患者中，其RFS優于安慰劑或輔助伊匹木單抗或干擾素α2b。然而，由于抗PD-1抗體在轉移性疾病發生時的廣泛可用性，這些試驗均未顯示出總生存期（OS）的改善。隨后的試驗進一步擴展了適應癥，帕博利珠單抗和納武利尤單抗在深層和/或有潰瘍的無淋巴結轉移腫瘤（IIB/C期）患者中均顯示出RFS和遠處無轉移生存期（DMFS）的改善。

2. 非小細胞肺癌（NSCLC）?

NSCLC仍是全球癌癥相關死亡的主要原因。手術后的復發率仍然很高，30–55%的患者會出現疾病復發。在IMpower010試驗中，接受了輔助阿替利珠單抗治療的完全切除、II–IIIA期、PD-L1陽性NSCLC患者，其無病生存期（DFS）顯著優于安慰劑組。KEYNOTE-091（PEARLS）試驗將這一概念擴展到更廣泛的人群，包括無論PD-L1狀態如何的IB–IIIA期NSCLC患者，結果顯示輔助帕博利珠單抗改善了DFS。然而，亞組分析表明，在未接受過化療的患者中，疾病進展的風險增加了約25%，從而強化了將ICIs與細胞毒性療法聯合的重要性。

3. 腎細胞癌（RCC）?

KEYNOTE-564是一項隨機III期試驗，評估了腎切除術后輔助帕博利珠單抗治療透明細胞RCC患者的療效。該研究納入了高危非轉移性疾病患者以及M1期RCC但無疾病證據的患者。結果顯示，帕博利珠單抗顯著改善了DFS和OS。在中位隨訪57.2個月時，帕博利珠單抗組的48個月DFS為64.9%，而安慰劑組為56.6%。相比之下，評估阿替利珠單抗的IMmotion010試驗未顯示出DFS的顯著改善，而CheckMate 914的A部分和B部分評估納武利尤單抗聯合或不聯合伊匹木單抗，也未能證明DFS的改善。這些陰性結果可能反映了試驗設計和策略的差異：IMmotion010和CheckMate 914納入了較低風險的患者，這可能稀釋了整體獲益水平。

二、新輔助與圍手術期治療的崛起

涉及黑色素瘤患者的隨機試驗數據顯示，2–3劑新輔助帕博利珠單抗或伊匹木單抗聯合納武利尤單抗改善了事件無生存期（EFS），且與輔助治療相比提供了兩者之間唯一的直接比較。相關數據表明，當原位病灶存在時，即新輔助和轉移性環境中，ICIs產生的抗腫瘤免疫可能更為強效。新輔助方法能夠在原生腫瘤微環境中原位啟動腫瘤特異性T細胞，可能導致抗原攝取增加和腫瘤特異性T細胞克隆的擴增，包括具有長期持久性的組織駐留記憶細胞（TRM）。

1. NSCLC的范式轉變

CheckMate 816是一項III期試驗，比較了新輔助化療聯合或不聯合納武利尤單抗治療可切除IB–IIIA期NSCLC患者的療效。結果顯示，納武利尤單抗顯著改善了EFS和OS，并將病理完全緩解率從2.2%提高到24%。這些發現標志著范式轉變，確立了術前給予ICIs的可行性和療效，并促成了該新輔助方案的監管批準。

2. 圍手術期策略的探索

基于CheckMate 816的數據，四項隨后的III期試驗——AEGEAN、KEYNOTE-671、Neotorch和CheckMate 77T——評估了圍手術期策略，即在IIA–IIB期NSCLC患者中，進行3或4個周期新輔助化療聯合ICIs，隨后輔以長達1年的輔助ICIs治療。在這些試驗中，圍手術期ICIs一致顯示出pCR和主要病理緩解（MPR）率的改善，以及EFS優于單純化療。然而，這些試驗的設計受到批評，因為對照組接受新輔助安慰劑加化療后接受輔助安慰劑，這阻礙了將療效明確歸因于新輔助或輔助成分，從而限制了關于最佳治療序列的機制和治療推斷。

-04-
三、治療降階梯與推遲策略

當有效的癌癥療法出現時，研究人員應始終考慮在何時部署此類藥物最有效。即使無法證明輔助ICI治療具有OS獲益，仍有其他正當理由考慮提供治療，例如對于極高危轉移復發的患者，在更受控的預防性環境中提供ICIs可能更有利。

1. 推遲輔助治療的考量

推遲治療的理由同樣存在。首先，在低風險疾病環境（如IIIA期黑色素瘤）中，大多數患者將永遠不需要進一步治療。其次，如果患者疾病復發，可能會有更有效的選擇，例如區域疾病復發的黑色素瘤患者可以接受新輔助或圍手術期ICIs。一個主要的篩選目標是前瞻性地識別需要輔助治療的患者，其中新興的早期替代標志物主要是pCR和ctDNA清除。在CheckMate 816試驗中，新輔助化療免疫治療后達到pCR的患者復發率極低，這表明對于這一亞群，額外的輔助免疫治療可能收益遞減。

2. 治療持續時間的降階梯

幾乎所有測試輔助治療的試驗都涉及計劃的12個月治療持續時間，盡管這一持續時間是隨意的。目前尚無隨機數據支持縮短這一治療持續時間。然而，有幾項證據表明，縮短持續時間的輔助治療可能是一個合適的方法。例如，對新輔助抗PD-1抗體達到MPR的患者似乎有極佳的長期反應。一項前瞻性研究涉及不可切除的III期NSCLC，評估了使用腫瘤知情ctDNA作為微小殘留病灶標志物的鞏固ICIs縮短療程，結果顯示在關鍵時間點ctDNA清除的患者PFS顯著改善。這些數據表明，當存在有利反應時，通過較短持續時間的ICI暴露實現持久的疾病控制可能是可行的。

05
四、治療擴展與個性化策略

1. 生物標志物指導的擴展

早期疾病在每位患者基礎上的復發風險較低，但在許多癌癥類型中占總體復發的大多數。因此，需要能夠在假定低風險池中識別出具有高疾病復發風險的個體患者的生物標志物。基因表達譜（GEPs）提供了一種識別高危可切除黑色素瘤患者的潛在方法。ctDNA也可以提供一種識別高危復發患者的有用方法。在IMvigor 011 III期試驗中，納入了切除的、肌層浸潤性膀胱癌患者，僅在術后ctDNA陽性時隨機分配接受阿替利珠單抗或安慰劑。結果顯示，阿替利珠單抗組的DFS和OS均有改善。

2. 精準免疫治療的挑戰

與轉移性環境相比，預測輔助ICIs獲益的生物標志物開發更具挑戰性。目前廣泛使用的生物標志物主要包括PD-L1表達、TMB > 10突變/Mb和錯配修復缺陷/MSI。在輔助治療環境中，利用ctDNA以外的其他生物標志物的嘗試一直具有挑戰性。例如，在切除的IB-IIIA期NSCLC患者中，PD-L1高表達與PD-L1低表達患者未觀察到輔助帕博利珠單抗的差異獲益。

3. 聯合治療策略

組合策略正在研究中，目的是增強抗PD-1抗體的活性。一個領先的例子是個性化癌癥疫苗，包括mRNA和多肽新抗原平臺。mRNA-4157（V940）是一種基于mRNA的疫苗，包含多達34種個體化新抗原，在一項涉及切除的IIIB–IV期黑色素瘤患者的隨機II期試驗中，與帕博利珠單抗聯合作為輔助治療顯示出良好的前景，與帕博利珠單抗單藥相比改善了RFS。此外，針對特定分子亞組的策略也至關重要，例如對于EGFR突變的NSCLC，應引導其接受分子靶向藥物如奧希替尼治療，而非ICIs。

-06-

五、臨床決策框架

針對可切除腫瘤患者使用ICIs輔助治療的臨床工作流程已形成初步框架。在癌癥診斷后，關鍵步驟包括生物標志物檢測（如PD-L1、TMB、dMMR和MHC II類）和分子檢測（如EGFR、ALK、KRAS、STK11和KEAP1突變）。關于新輔助與輔助治療的管理決策，需參考可切除性、腫瘤負荷、毒性擔憂及R0切除的可行性。在啟動輔助ICIs之前，需權衡風險收益，考慮患者特定因素和推遲治療的理由。最終的治療決策需識別可能受益于縮短ICI持續時間（<1年）的患者，并探索其他治療選項，包括單藥、聯合ICI、化學免疫治療或整合個性化疫苗。

-07-

結語輔助ICIs是許多癌癥的關鍵治療手段。然而，同一藥物在原位可切除腫瘤存在時的驚人療效表明，ICIs將越來越多地用于新輔助或圍手術期環境，或在某些情況下推遲到轉移性環境使用。隨著改進的預后生物標志物的出現，能夠識別僅根據傳統臨床因素被歸類為低風險的患者，這可能會增加輔助（或許還有新輔助）ICIs的實用性。此外，聯合ICIs在輔助治療環境中的失敗提出了關于在非選擇患者中靶向微轉移病灶的生物學原理的問題。我們可能需要專注于專門定制的輔助方案，或許包括個性化癌癥疫苗。

參考資料：

Reconsidering adjuvant and perioperative immune-checkpoint inhibition: de-escalation, expansion and personalization. Nat Rev Clin Oncol. 2026 Feb 18.

公眾號已建立“小藥說藥專業交流群”微信行業交流群以及讀者交流群，掃描下方小編二維碼加入，入行業群請主動告知姓名、工作單位和職務。