全球首個(gè)！一罕見(jiàn)病AAV基因療法III期臨床成功

3月12日，Ultragenyx Pharmaceutical宣布其在研AAV8基因療法DTX301（avalotcagene ontaparvovec）用于治療鳥(niǎo)氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶（OTC）缺乏癥的關(guān)鍵III期Enh3ance研究取得了積極的頂線結(jié)果。研究數(shù)據(jù)表明，DTX301在顯著降低患者24小時(shí)血氨水平的同時(shí)，支持患者在減少氨清除劑依賴(lài)及放寬蛋白質(zhì)飲食限制的情況下，依然維持血氨穩(wěn)態(tài)。

鳥(niǎo)氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶（OTC）缺乏癥是最常見(jiàn)的尿素循環(huán)障礙。患者肝臟中缺乏負(fù)責(zé)排泄氨的酶，導(dǎo)致這種神經(jīng)毒素在血液中積聚。高血氨癥像是一個(gè)“不定時(shí)炸彈”，隨時(shí)可能引發(fā)急性代謝危象，導(dǎo)致神經(jīng)損傷、昏迷甚至死亡。

DTX301是目前全球進(jìn)展最快的、唯一一款進(jìn)入III期臨床研究的OTC缺乏癥基因療法，可以利用AAV8載體將正常的OTC基因遞送至肝臟細(xì)胞，使患者能夠自主合成功能性酶，從根本上恢復(fù)尿素循環(huán)。

Enh3ance研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，共納入37例患者。試驗(yàn)分為兩階段，前36周為對(duì)照期，隨后安慰劑組將交叉接受基因治療。

在第36周，接受DTX301治療的患者（n=18）與安慰劑組（n=19）相比，24小時(shí)血漿氨（AUC?-??）降低18%（p=0.018），并在36周內(nèi)將平均氨AUC?-??維持在正常范圍內(nèi)。基線期氨水平異常的患者中，89%（8/9）患者在接受治療后迅速恢復(fù)并維持在正常范圍內(nèi)。

在第36周，接受DTX301治療的患者（n=18）與安慰劑組（n=19）相比，24小時(shí)血漿氨（AUC0-24）降低18%（p=0.018），并在36周內(nèi)將平均氨AUC0-24維持在正常范圍內(nèi)。基線期氨水平異常的患者中，89%（8/9）患者在接受治療后迅速恢復(fù)并維持在正常范圍內(nèi)。

安全性方面，除了已知的、可控的暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶升高外，未觀察到神經(jīng)毒性或惡性腫瘤等嚴(yán)重副作用。

該研究將繼續(xù)觀察至64周，以評(píng)估DTX301在減輕長(zhǎng)期治療負(fù)擔(dān)（完全脫離藥物和特殊飲食）方面的潛力，完整數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)于2027年上半年出爐。如后續(xù)數(shù)據(jù)穩(wěn)定，DTX301有望成為全球首款獲批的OTC缺乏癥基因療法。

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