誘導鐵死亡！南通大學附屬醫院發文：難治性鼻咽癌患者治療新策略

近日，南通大學附屬醫院研究團隊在期刊《Oncogene》上發表了研究論文，題為“LINC-AC092535.5 regulates MICAL2 mRNA level to inhibit p53-mediated ferroptosis in nasopharyngeal carcinoma”，本研究提出，MICAL2 不僅影響 p53 的核轉位，還通過招募 E3 泛素化連接酶 MDM2 促進 p53 的泛素化，從而導致其降解。這一過程抑制了鼻咽癌細胞中的鐵死亡，從而促進了鼻咽癌的發展，并對鼻咽癌患者的預后產生不利影響。此外，研究人員還鑒定出一種新的長鏈非編碼 RNA（lncRNA），它通過在轉錄和轉錄后水平的雙重增強直接調節 MICAL2 的 mRNA 水平。轉錄組測序和 RACE 實驗為這種新 lncRNA 的功能提供了見解。這些發現將有助于擴展鐵死亡基因調控網絡，并為鼻咽癌的臨床治療策略提供新的信息。

鼻咽癌治療困境與鐵死亡：基于生物學機制的新靶點探索

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鼻咽癌是一種起源于鼻咽部上皮組織的惡性腫瘤，在中國南方、東南亞和北非地區最為常見。隨著現代癌癥治療手段的進步，非轉移性鼻咽癌患者的生存率已顯著提高。然而，約 30% 的患者在接受標準治療后會出現轉移和復發，這是鼻咽癌患者死亡的主要原因。這些患者對常規放療和化療產生了耐受性，這凸顯了開發新治療方案的迫切需求。

鐵死亡是一種新型的細胞死亡形式，與傳統的細胞死亡機制不同，其特征在于鐵依賴性的活性氧（ROS）積累，主要表現為細胞萎縮以及線粒體形態異常。自該領域誕生以來，鐵死亡就與癌癥相關聯，許多癌癥相關基因和信號通路已被確定為鐵死亡的調節因子。對傳統療法具有抗性的去分化癌細胞尤其容易受到鐵死亡誘導劑的影響。這些觀察結果凸顯了誘導鐵死亡作為癌癥新型治療策略的潛在可能性。鑒于鼻咽癌細胞對誘導鐵死亡的藥物敏感，研究這一過程的生物學機制可能會揭示鼻咽癌治療的新靶點。

MICAL2 的敲除會促進對鐵死亡誘導劑的敏感性并抑制腫瘤進展

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研究結果表明，MICAL2 敲低后 PI 陽性細胞的比例增加，且 MICAL2 敲低增強了愛拉斯汀和索拉非尼誘導的 PI+死細胞。此外， 染色實驗和 CCK8 實驗表明，缺乏 MICAL2 的鼻咽癌細胞對愛拉斯汀和索拉非尼等鐵死亡誘導劑更敏感，導致細胞死亡率增加。此外，染色實驗還證實，這種效應可通過應用鐵死亡抑制劑逆轉。基于體外增殖實驗結果，研究人員將不同表達水平的 MICAL2 細胞皮下接種到裸鼠體內。研究人員用愛拉斯汀或索拉非尼處理小鼠直至實驗結束。鐵死亡誘導劑進一步抑制了腫瘤的生成。另外，誘導劑與 shMICAL2 的聯合治療顯著縮小了腫瘤的大小，表明體內 MICAL2 的低表達增強了對鐵死亡誘導劑的敏感性。而且，對異種移植瘤進行的免疫組化檢測顯示，MICAL2 表達水平較低的腫瘤，其增殖標志物 Ki67 和鐵死亡指標（如 GPX4）的水平也較低。通過這些體內和體外實驗，研究人員證明了敲低 MICAL2 可以提高鐵死亡誘導劑愛拉斯汀和索拉非尼的敏感性，從而抑制鼻咽癌的進展。

MICAL2 的敲低增強了對鐵死亡誘導劑的敏感性并抑制腫瘤進展

結論

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綜上，研究人員確定 LINC-AC092535.5-MICAL2-p53 軸是鐵死亡抵抗的一個新組成部分。抑制 LINC-AC092535.5 或 MICAL2 以增強 p53 的穩定性為鼻咽癌的治療提供了有前景的新療法。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41388-026-03714-y

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