全國愛肝日｜干細胞 “護肝” 新方案：減輕炎癥、修復肝功、逆轉肝纖維化

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本文重點摘要

3 月 18 日是全國愛肝日，今年的主題聚焦在“遏制肝硬化，遠離肝癌”。這個主題直指肝病發展的關鍵環節——阻斷“肝炎-肝硬化-肝癌”的進程，是護肝的重中之重。

在全國愛肝日這個特別的日子里，我們和大家聊聊護肝前沿方向——間充質干細胞：

文獻表明，間充質干細胞可以抑制肝臟炎癥反應，減少肝細胞凋亡，增加肝細胞再生，逆轉肝纖維化，增強肝功能。

借全國愛肝日之機，希望通過這篇科普，讓更多人認識到細胞級護肝的價值與前景，用更科學、更前沿的方式，守護肝臟健康，遠離肝硬化與肝癌風險。

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本期撰文：福建醫科大學 YANG

本文審核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授

肝臟是人體的“排毒工廠”，也是代謝的核心，夜以繼日承擔著人體代謝和排毒的工作。可以說肝臟是保護人體的重要重臣。養肝護肝是對人體健康有著非常重要的意義。

近年來，隨著人民生活水平的提高和飲食習慣的改變，我國肝臟病譜已經發生了明顯的變化，但是“肝臟大國”的帽子仍然沒有摘掉，乙肝在我國高度流行，無數乙肝患者籠罩在乙肝-肝硬化-肝癌三部曲的恐怖陰影之中。

此外，酒精，藥物和其他肝炎病毒也會引起慢性肝臟損害，進而導致不可逆轉的肝硬化、肝衰竭。肝病的防治以及肝臟的養護仍然任重而道遠。

有著“人體修理箱”之稱的干細胞，近年來被廣泛應用到肝臟疾病的防治以及肝臟的養護當中，成為了健康養生的新議題。

發表于國際期刊《Cell Biology International》的綜述[1]論證了間充質干細胞（MSCs）對于多種肝臟疾病的潛在治療價值，該文章認為MSCs可以抑制肝臟炎癥反應，減少肝細胞凋亡，增加肝細胞再生，逆轉肝纖維化，增強肝功能。

間充質干細胞護肝的三大機制

近年來，間充質干細胞（MSCs）被認為具有分化為肝細胞的潛力，此外還具有免疫調節特性和分泌生長因子，細胞因子等多種營養因子的功能。

目前，對于MSCs修復肝臟損傷以及治療肝臟疾病的機制仍不完全清楚，但越來越多的證據表明，它們的免疫調節、分化和抗纖維化能力在肝臟修復中發揮著核心作用。

圖片來自文獻[1]

01. MSCs的直接分化潛能

MSCs是一類具有多向分化潛能的細胞，研究表明，MSCs可在體外誘導分化為肝細胞樣細胞，并能表達肝細胞特異性標志物。通過將誘導分化的細胞移植到體內，達到肝臟修復的目的。

此外，間充質干細胞具有歸巢的特性，即它們可以遷移到某些特定區域，特別是組織損傷區域。許多研究人員利用這一特性，將MSCs直接移植到肝損傷的微環境中，使間充質干細胞直接分化為肝細胞，修復受損的肝臟。

然而，當通過靜脈直接將MSCs輸注到體內時，只有少量細胞到達肝臟并發生分化，因此，未來仍需要就MSCs向肝細胞分化過程進行探討以及挖掘其他可能機制[1-2]。

02. MSCs的免疫調節特性：

肝臟是人體非常重要的免疫器官，含有大量的免疫細胞。因此免疫反應的發生與肝臟疾病的發展密切相關。

研究表明[3]，MSCs可以通過分泌與構成先天性和適應性免疫系統的免疫細胞相互作用的可溶性因子來維持體內免疫系統平衡，從而能夠參與多種肝臟疾病的治療，而不受免疫排斥的影響。

圖片來自文獻[1]

03. MSCs的抗纖維化作用

肝纖維化是肝臟中結締組織的異常增殖，被認為是肝臟疾病進展中的重要環節。其病理機制是肝星狀細胞(HSC)的活化和增殖以及α-平滑肌肌動蛋白 (α-SMA)的產生。

研究證實[1]，MSCs可定向作用于肝臟受損區域，分泌可溶性因子，減少肝細胞凋亡，抑制HSCs的活化和增殖，抑制其轉化為肌成纖維細胞，從而使得IV型膠原蛋白表達減少，進而起到抗纖維化的作用。

圖片來自文獻[1]

間充質干細胞修護肝臟的臨床結果盤點

截至目前，在美國國立衛生研究院的臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網站上注冊的有關間充質干細胞（MSCs）治療肝臟疾病的臨床研究有近100項，疾病范圍涉及肝硬化，肝衰竭等，評價指標包括肝功能的改善，臨床癥狀的緩解以及生存期的延長等。

01. MSCs能顯著改善肝功能

一項研究利用臍帶間充質干細胞治療（一共三次，每次間隔4周）對24 名乙型肝炎病毒感染相關的慢加急性肝衰竭患者進行治療，另外19 名患者接受了生理鹽水作為對照組。

結果表明，輸注MSCs可降低患者總膽紅素和丙氨酸氨基轉移酶水平，改善了肝功能，如改善血清白蛋白和凝血酶原活性等[4]。

圖片來自文獻[4]

02. MSCs能顯著緩解肝病臨床癥狀

一項meta分析研究[5]從1800余篇有關干細胞移植治療肝硬化的研究中篩選出了8篇高質量文獻，共涉及467名肝硬化患者。

經過分析發現，與傳統治療組相比，經自體干細胞移植治療的肝硬化患者的水腫、乏力、厭食、腹脹等臨床癥狀得到明顯緩解。

圖片來自文獻[5]

03. MSCs能切實延長生存期

國內院士團隊的一項研究[6]共有219例肝硬化患者納入研究，其中108名患者接受干細胞治療，111名患者作為對照組，并進行了長達75個月的隨訪。

結果顯示，臍帶間充質干細胞治療組的總生存率在 13 至 75 個月的隨訪期間顯著高于對照組。（HR?=?3.68, 95% CI 1.38–9.85, p?=?0.005）

圖片來自文獻[6]

小結

近年來，越來越多的學者將間充質干細胞用于肝臟養護以及肝病的防治當中，并在體內和體外研究中證實了間充質干細胞的巨大潛力。臨床前數據或臨床試驗表明，間充質干細胞可以減少肝纖維化并刺激肝臟再生，改善肝臟的合成功能，從而從根本上改善肝硬化，預防肝癌、肝衰竭等不良后果的發生。

目前，為了最大限度地發揮間充質干細胞的療效，許多學者還將重點放在間充質干細胞與其他藥物的聯合應用上。間充質干細胞與其他治療方法聯合可能會產生更好的治療效果，這是未來間充質干細胞治療肝臟疾病的發展方向。然而，間充質干細胞治療肝臟疾病的潛在調控機制和分子靶點仍需開展更多的研究探索，從而推動臨床轉化，造福更多患者。

參考文獻：

[1] Sun H, Shi C, Ye Z, Yao B, Li C, Wang X, Qian Q. The role of mesenchymal stem cells in liver injury. Cell Biol Int. 2022 Apr;46(4):501-511. doi: 10.1002/cbin.11725. Epub 2022 Feb 17. PMID: 34882906; PMCID: PMC9303694.

[2] Shokravi S, Borisov V, Zaman BA, et al. Mesenchymal stromal cells (MSCs) and their exosome in acute liver failure (ALF): a comprehensive review. Stem Cell Res Ther. 2022;13(1):192. Published 2022 May 8.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35527304/

[3] Duffy MM, Ritter T, Ceredig R, Griffin MD. Mesenchymal stem cell effects on T-cell effector pathways. Stem Cell Res Ther. 2011 Aug 11;2(4):34. doi: 10.1186/scrt75. PMID: 21861858; PMCID: PMC3219065.

[4] Shi M, Zhang Z, Xu R, et al. Human mesenchymal stem cell transfusion is safe and improves liver function in acute-on-chronic liver failure patients. Stem Cells Transl Med. 2012;1(10):725-731.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23197664/

[5] Chen B, Pang L, Cao H, Wu D, Wang Y, Tao Y, Wang M, Chen E. Autologous stem cell transplantation for patients with viral hepatitis-induced liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2019 Oct;31(10):1283-1291. doi: 10.1097/MEG.0000000000001455. PMID: 31206409.

[6] Shi M, Li YY, Xu RN, Meng FP, Yu SJ, Fu JL, Hu JH, Li JX, Wang LF, Jin L, Wang FS. Mesenchymal stem cell therapy in decompensated liver cirrhosis: a long-term follow-up analysis of the randomized controlled clinical trial. Hepatol Int. 2021 Dec;15(6):1431-1441. doi: 10.1007/s12072-021-10199-2. Epub 2021 Nov 29. PMID: 34843069; PMCID: PMC8651584.

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