中國學(xué)者研究發(fā)JAMA子刊：目標(biāo)模擬試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和實(shí)施建議

目標(biāo)模擬試驗(yàn)是一種利用觀察性數(shù)據(jù)估計(jì)因果效應(yīng)的研究框架，方法學(xué)層面已有很多進(jìn)展。近期的《 TARGET 報(bào)告規(guī)范》列出了結(jié)構(gòu)化報(bào)告清單，但其更側(cè)重于報(bào)告內(nèi)容，沒有探討其設(shè)計(jì)或執(zhí)行方法（詳見：）

2026年2月，四川大學(xué)華西醫(yī)院的譚婧教授和孫鑫教授在《JAMA Network Open》上發(fā)表了一項(xiàng)研究，評(píng)估分析了近年來發(fā)表的目標(biāo)模擬試驗(yàn)的特征，提出了目標(biāo)模擬試驗(yàn)的5步設(shè)計(jì)框架，并為實(shí)施所必需的7個(gè)核心方法學(xué)要素提供了建議。

原文鏈接：https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2845269

研究方法

研究在PubMed數(shù)據(jù)庫檢索了2017年1月1日至2023年12月15日期間發(fā)表的目標(biāo)模擬試驗(yàn)，期刊范圍限定在影響因子在第一四分位數(shù)范圍內(nèi)的臨床醫(yī)學(xué)期刊。同時(shí)篩查相關(guān)綜述以查缺補(bǔ)漏。

所納入的研究明確指出使用了“目標(biāo)模擬試驗(yàn)”或明確表明使用觀察性數(shù)據(jù)模擬試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：病例報(bào)告或病例系列、社論、來信、評(píng)論、研究方案、摘要、系統(tǒng)綜述、Meta分析、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）；非英文發(fā)表；僅討論目標(biāo)模擬試驗(yàn)方法學(xué)而未實(shí)際應(yīng)用的研究；僅在敏感性分析或混雜控制部分提及目標(biāo)模擬試驗(yàn)概念，而未明確將研究定義為目標(biāo)模擬試驗(yàn)。

研究特征總結(jié)

分析共納入了237條記錄。2017-2023年間，目標(biāo)模擬試驗(yàn)數(shù)量穩(wěn)步增長(zhǎng)，自2021年起出現(xiàn)顯著上升。

這些研究中，86.4%使用回顧性隊(duì)列設(shè)計(jì)（n=207），49.8%依賴電子病歷數(shù)據(jù)（n=118）。73.8%使用了國家級(jí)數(shù)據(jù)源（n=175）。分析的中位樣本量為11,200例。81.4%的研究有方法學(xué)家的參與（n=193）。

PICO要素

這些目標(biāo)模擬試驗(yàn)中，最常見的疾病領(lǐng)域為傳染?。?4.9%）、心臟病學(xué)（13.9%）和腫瘤學(xué)（10.5%）。54.0%的研究評(píng)估了藥物干預(yù)措施。在對(duì)照選擇中，119項(xiàng)研究（50.2%）使用了陽性對(duì)照，38項(xiàng)（16.0%）采用標(biāo)準(zhǔn)治療。全因死亡率是最常考察的主要結(jié)局指標(biāo)（102項(xiàng)研究，占比43.0%）。

臨床應(yīng)用場(chǎng)景

在干預(yù)方面，42項(xiàng)研究（17.7%）評(píng)估了緊急使用藥物（如COVID-19治療藥物）；49項(xiàng)（20.7%）對(duì)陽性治療方案進(jìn)行了比較；5項(xiàng)（2.1%）關(guān)注治療方案轉(zhuǎn)換。在結(jié)局方面，39項(xiàng)研究（16.5%）考察了長(zhǎng)期效應(yīng)；8項(xiàng)（3.4%）評(píng)估了罕見事件結(jié)局。

此外，46項(xiàng)研究（19.4%）針對(duì)的是既往證據(jù)存在矛盾的場(chǎng)景；35項(xiàng)（14.8%）探討了缺乏RCT證據(jù)的臨床問題；19項(xiàng)（8.0%）估算了真實(shí)臨床環(huán)境中的結(jié)果；22項(xiàng)（9.2%）嘗試復(fù)現(xiàn)RCT結(jié)果；5項(xiàng)（2.1%）旨在預(yù)測(cè)未來試驗(yàn)結(jié)果。

表. 目標(biāo)模擬試驗(yàn)的臨床應(yīng)用場(chǎng)景

方法學(xué)特征

在研究設(shè)計(jì)方面，僅16.9%報(bào)告了前瞻性方案注冊(cè)（n=40），56.5%明確制定了研究方案（n=134）。53.6%在設(shè)計(jì)階段未回顧現(xiàn)有的RCTs（n=127）。13.1%的研究模擬了已有的RCT（n=31），64.6%模擬假設(shè)的試驗(yàn)（n=153），然而，大多數(shù)并未對(duì)其選擇模擬的試驗(yàn)進(jìn)行合理解釋（分別有64.5%和96.1%）。

表. 研究設(shè)計(jì)特征

在研究實(shí)施方面，43.5%未報(bào)告目標(biāo)模擬試驗(yàn)的全部7個(gè)核心要素（n=103）。模擬試驗(yàn)和目標(biāo)試驗(yàn)在以下方面存在不一致：入組標(biāo)準(zhǔn)（占比15.6%）、治療策略（8.4%）、結(jié)局定義（4.2%）。

36項(xiàng)研究（15.2%）在確定納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)不當(dāng)使用了基線后的信息；42項(xiàng)（17.7%）未提供描述入組流程圖。66.7%的研究報(bào)告了模擬隨機(jī)化的過程（n=158）。185項(xiàng)研究（78.1%）進(jìn)行了敏感性分析，但僅73項(xiàng)（30.8%）使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法評(píng)估未測(cè)量混雜因素的影響。

設(shè)計(jì)目標(biāo)模擬試驗(yàn)的5步框架

為提升目標(biāo)模擬試驗(yàn)設(shè)計(jì)的規(guī)范性與嚴(yán)謹(jǐn)性，研究提出了一個(gè)5步設(shè)計(jì)框架：

圖. 根據(jù)臨床場(chǎng)景進(jìn)行目標(biāo)試驗(yàn)設(shè)計(jì)

實(shí)施目標(biāo)模擬試驗(yàn)的7個(gè)核心要素

基于從已發(fā)表研究中發(fā)現(xiàn)的方法學(xué)問題，本研究對(duì)實(shí)施目標(biāo)模擬試驗(yàn)的7個(gè)核心方法學(xué)要素提出如下建議：

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)通常應(yīng)僅依據(jù)基線可獲得的信息，以避免選擇偏倚。當(dāng)個(gè)體在隨訪期間多次符合納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，建議采用序貫試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

2. 治療策略的選擇可考慮采用陽性對(duì)照新用藥者設(shè)計(jì)。需預(yù)先明確是點(diǎn)干預(yù)策略還是持續(xù)治療策略。

3. 可通過傾向性評(píng)分匹配、G方法等分析手段強(qiáng)化分組過程的隨機(jī)化模擬效果，具體方法選擇需依據(jù)治療策略而定。

4. 建議通過可視化的圖更清晰呈現(xiàn)隨訪，對(duì)齊納排評(píng)估、治療開始和隨訪的時(shí)間點(diǎn)。

5. 研究開始前預(yù)先設(shè)定好結(jié)局指標(biāo)，明確其定義、數(shù)據(jù)來源及任何驗(yàn)證程序。

6. 因果對(duì)比應(yīng)說明是意向性治療分析還是符合方案分析，并基于研究問題和治療策略給出合理的解釋。

7. 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)與所定義的因果對(duì)比保持一致，包括探索或調(diào)整未測(cè)量混雜因素的方法，以及進(jìn)行敏感性分析驗(yàn)證結(jié)論的穩(wěn)健性。對(duì)于動(dòng)態(tài)治療策略，建議采用克隆-刪失-加權(quán)法處理時(shí)間依賴性混雜和永恒時(shí)間偏倚，使用G方法或雙重穩(wěn)健估計(jì)等因果推斷方法量化治療效果。
   

圖. 實(shí)施模擬目標(biāo)試驗(yàn)方法學(xué)的建議

參考文獻(xiàn)：JAMA Netw Open. 2026 Feb 2;9(2):e2558262. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.58262.