Cell Metab?|?皮膚發(fā)炎，腸道為何“遭殃”？?黃立豪團隊合作揭示銀屑病遠程指揮炎癥性腸病新機制

銀屑病是一種典型的自身免疫性疾病，其影響遠不止于皮膚。流行病學證據(jù)已反復證實，銀屑病患者不僅心血管疾病風險顯著升高，還常伴隨代謝紊亂，其罹患炎癥性腸病的風險亦顯著增加。然而，皮膚局部的炎癥究竟如何“遠程調控”這些遠端器官，其背后的機制長期以來懸而未決。

黃立豪青年研究員此前在Cell Metabolism(2019) 發(fā)表的一項關于銀屑病心血管并發(fā)癥的研究中揭示，銀屑病皮膚病灶可“編程” IL-17 + T 細胞，使其定向歸巢至動脈，通過分泌IL-17驅動血管基質重塑，進而誘導組織膽固醇積累，最終導致血管僵硬度增加及動脈粥樣硬化風險上升。該研究提出，靶向 IL-17 的療法或可作為銀屑病合并動脈粥樣硬化的潛在特異性干預手段【1】。然而， anti-IL-17 治療在某些情況下反而可能增加腸炎的風險【2】，并且臨床上觀察到皮膚炎癥與腸炎風險增高之間的關聯(lián)，其內在機制始終未明。這一現(xiàn)象提示，銀屑病所誘發(fā)的腸道炎癥可能涉及完全不同的免疫應答機制。因此， 如何精準識別并靶向銀屑病導致不同共病的病理機制，仍是該領域亟待突破的科學難點 。

2026年3月18日， 復旦大學代謝與整合生物學研究院黃立豪青年研究員團隊與合作者 在 Cell Metabolism 發(fā)表了文章 Psoriasis modulates inflammatory bowel disease risk and intestinal epithelium lipid metabolism via IL-1β-producing macrophages ，揭示了銀屑病遠程指揮炎癥性腸病新機制。

研究始于臨床觀察：銀屑病患者血漿中脂多糖和可溶性CD14水平升高，提示腸道屏障受損。 更關鍵的是，攝入標準化脂餐后，重癥 銀屑病患者 餐后乳糜微粒甘油三酯水平顯著低于中度患者，而血漿脂蛋白脂酶活性無差異，指向腸道本身存在脂質轉運障礙。

小鼠模型復現(xiàn)了這一現(xiàn)象：銀屑病 小鼠灌油 后血脂降低， 小 腸上皮細胞內堆積了大量甘油三酯。無菌小鼠實驗排除了菌群干擾。單細胞測序發(fā)現(xiàn)，小腸固有層中一群IL-1β高表達的巨噬細胞擴增5-7倍，這些巨噬細胞部分來自外周招募，部分源于局部增殖。 它們通過IL-1β直接作用于腸上皮細胞，導致脂質滯留 。

脂質堆積不僅是代謝異常的表象，更直接加劇腸道炎癥。IL-1β使腸上皮對鐵死亡誘導劑更敏感，而阻斷脂質 分泌輸 出本身，就足以增加腸道通透性，提示脂質滯留是腸道屏障的“破壞者”。

為了探尋核心機制，研究團隊再次回到臨床 隊列，用納米顆粒追蹤分析和電鏡發(fā)現(xiàn)：重癥銀屑病患者乳糜微粒顆粒數(shù)量減少，而大小不變，提示APOB48蛋白輸出受損是核心缺陷。

為深入探究機制，團隊自主研發(fā)了 APOB光轉換報告小鼠 。該小鼠的APOB蛋白攜帶光轉換熒光標簽，經(jīng)紫外光照射后由綠轉紅，可像“時間戳”一樣追蹤蛋白從合成到降解的全過程 ，以 實現(xiàn)對于乳糜微粒的實時追蹤 。 利用這一系統(tǒng)，研究者發(fā)現(xiàn)：銀屑病小鼠腸道內APOB熒光信號顯著減弱，血漿APOB48水平降低。為直接驗證IL-1β對APOB蛋白的作用，團隊從APOB光轉換小鼠中分離腸道類器官，用IL-1β處理并追蹤紅色熒光衰減。結果顯示，IL-1β顯著加速 APOB 降解，而蛋白酶體抑制劑MG132可阻斷這一效應，這一現(xiàn)象在細胞系中同樣得到驗證。更有趣的是，當同時阻斷合成與降解后，IL-1β處理的細胞中APOB48反而累積 , 提示 IL-1β不僅促進 APOB 降解，還可能損害分泌效率 ， 導致腸上皮脂質堆積，進而增加鐵死亡敏感性，加劇腸道炎癥。

上述發(fā)現(xiàn)進一步揭示， 銀屑病共病的發(fā)生機制具有鮮明的組織特異性。與心血管病變中 IL-17 的主導作用不同，銀屑病相關的腸道病變由 IL-1β 驅動 ，其核心病理環(huán)節(jié)在于腸上皮細胞的脂質外排障礙。這種因組織微環(huán)境差異而導致的對同一系統(tǒng)性炎癥信號的差異化解讀，深化了我們對于銀屑病共病異質性的理解，也為實現(xiàn)精準醫(yī)學干預下的“分而治之”提供了重要依據(jù)。

圖 1 . 研究示意圖。

此項工作結合臨床隊列、動物實驗及獨創(chuàng)的光轉換報告系統(tǒng)，成功揭示了一條由皮膚至腸道的“遠程調控”通路：銀屑病通過 IL-1β+ 巨噬細胞導致腸上皮脂質堆積，從而增加腸炎易感性，為自身免疫病共病研究提供了全新視角。 研究的臨床意義在于：重癥銀屑病，尤其是合并腸道癥狀的患者，或需納入更密切的腸道監(jiān)測；而干預 IL-1β 通路及皮膚炎癥，可能實現(xiàn)“一箭雙雕”，同時惠及皮膚與腸道。此外，團隊開發(fā)的新型工具鼠，也為未來 APOB 相關脂蛋白（如乳糜微粒、低密度脂蛋白）的代謝研究開辟了新途徑。

復旦大學代謝與整合生物學研究院 博士研究生 吳嘉琪、劉雙雙 以及碩士 但維為論文共同第一作者。復旦大學代謝與整合生物學研究院黃立豪青年研究員、復旦大學人類表型組研究院王嘉希青年副研究員、 復旦大學附屬華山醫(yī)院顏克香主治醫(yī)生 為本文共同通訊作者。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(26)00057-4

制版人： 十一

參考文獻

[ 1] Huang, Li-Hao et al. “Interleukin-17 Drives Interstitial Entrapment of Tissue Lipoproteins in Experimental Psoriasis.”Cell metabolismvol. 29,2 (2019): 475-487.e7. doi:10.1016/j.cmet.2018.10.006

[2] Hueber, Wolfgang et al. “Secukinumab, a human anti-IL-17A monoclonal antibody, for moderate to severe Crohn's disease: unexpected results of a randomised, double-blind placebo-controlled trial.” Gut vol. 61,12 (2012): 1693-700. doi:10.1136/gutjnl-2011-301668

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