LAG-3又塌房了

氨基觀察-創新藥組原創出品

作者 | 沙曉威

LAG-3又塌房了。

3月13日，Immutep宣布，其可溶性LAG-3蛋白efti聯合K藥用于非小細胞肺癌一線治療的Ⅲ期研究因療效不佳提前終止，公司股價單日暴跌近90%。

市場反應如此劇烈，原因在于這不僅是一項臨床失敗，更是一次預期崩塌。

單從靶點來看，LAG-3并不算失敗。至少，該靶點已誕生重磅藥物。BMS的LAG-3/PD-1雙抗組合Opdualag（Relatlimab+Nivolumab）已在一線黑色素瘤適應癥獲批上市，2025年其全球銷售額達到11.85億美元。

只是，免疫療法的光環，注定這樣的銷售額遠不足以滿足市場期待。市場希望LAG-3能挺進更大的治療領域。

也正因此，市場對Immutep在非小細胞肺癌領域的探索寄予厚望。

但隨著此次臨床項目宣告終止，市場不只是對efti感到失望，LAG-3靶點的未來或許也需要重新審視。

Immutep的“意外”

“鑒于efti在其他所有臨床試驗中的表現，我們對無效性分析的結果感到非常失望和驚訝。”這是Immutep公司對該臨床結果的表態，其實也是市場的一致性評價。

之所以感到意外，很大程度上在于efti此前的臨床表現相當亮眼。

與傳統的LAG-3抗體不同，efti是一種可溶性LAG-3蛋白，通過與MHCII結合來主動激活抗原遞呈細胞，從而增強T細胞免疫反應，理論上，這種機制能夠放大抗腫瘤免疫應答。

這一機制差異也被認為可能繞開此前LAG-3抗體在實體瘤中的瓶頸，其早期臨床數據表現也確實爭氣。

從TACTI-002試驗中拆分的一組數據顯示，efti聯合K藥在未經治療的不可切除或轉移性NSCLC患者中取得了不錯的療效。在114名患者的治療中，ORR達到40.4%，對比K藥提升了近1倍。

更關鍵的是，該試驗患者入組未按照PD-L1表達水平篩選，約75%的入組患者PD-L1評分低于50%。對于PD-L1表達較低甚至陰性（CPS<1）的患者而言，這一結果顯得尤為重要，因為這類患者通常難以從PD-1單藥治療中獲益，一直被視為免疫治療的相對空白人群。

在針對頭頸鱗狀細胞癌的TACTI-003研究中，efti在PD-L1陰性患者的治療潛力再次被驗證。整體上，efti聯合K藥組合ORR達到32.8%，對比K藥單藥26.7%顯著提高，而在K藥不適用的陰性患者人群，聯合用藥ORR也達到了26.9%。

在這樣的背景下，關鍵性TACTI-004研究被寄予厚望。在合作方阿斯利康的協助下，臨床試驗推進速度也相當迅速。發布終止公告之前，756名目標患者的入組進度已經過半。

可以說，TACTI-004研究的預期被拉滿了，但現實很殘酷。

“根據對現有安全性和有效性數據的審查，獨立數據監察委員會建議因試驗無效而終止試驗”。

TACTI-004研究納入的是PD-L1表達0%—100%的全人群患者，但在已入組半數的情況下仍建議終止試驗，基本宣告efti一線治療NSCLC已無可能。

盡管NSCLC受限，公司也并沒有放棄該藥，HR+/HER2-轉移性乳腺癌和三陰性乳腺癌的3期臨床仍在進行。但失去了肺癌這個腫瘤免疫治療大市場，efti的潛力受限。

更難以接受的是，市場對efti的療效提出了質疑。GlobalData的腫瘤和血液學分析師BiswajitPodder表示，在NSCLC試驗中停止試驗對Immutep來說是一個“重大挫折”。

走不出黑色素瘤

一度，LAG-3被寄予厚望。

LAG-3靶點早在1990年便已經被科學家發現，距離現在已經過去30年。這也使得，醫學界對于LAG-3有了一些共識。

首先，LAG-3作為一種免疫反應的負調節因子，它與抑制T細胞活化和細胞因子分泌有關，誘導免疫穩態;因此，它有可能成為一個有前途的免疫檢查點。

其次，LAG-3表達已在多種類型的癌癥中得到證實，即結直腸癌、胃癌、乳腺癌，甚至胰腺癌，這與它們的預后密切相關。這意味著，LAG-3的應用范圍比較廣。

更重要的是，越來越多的臨床前和臨床證據強調了LAG-3阻斷作為增強抗腫瘤免疫反應的可行策略的潛力，特別是Opdualag的成功獲批證實了LAG-3和PD-1聯合阻斷能夠帶來治療益處。

在上述邏輯下，市場一度對LAG-3充滿期待。只是，截止目前，LAG-3最成功的案例仍是黑色素瘤。

唯一獲批藥物Opdualag僅憑單一適應癥，2025年銷售額達到了11.85億美元。但自2022年獲批以來，該藥無新增適應癥獲批，甚至其針對黑色素瘤的輔助治療的3期臨床也沒有達到主要終點。

一系列的臨床失利，也讓行業重新審視LAG-3是不是被高估了。

是不是被高估了？

事實上，從早期實驗研究到臨床實踐都可以看到，LAG-3單藥療效一般。

如MC38和Sa1N腫瘤小鼠模型中，LAG3單藥治療效果甚微，僅能輕微抑制腫瘤生長，而腫瘤清除率極低。只有在與PD-1同時阻斷時，才會出現一定程度的協同作用。

另一項臨床試驗分析了PD-1和/或LAG-3先導療法在轉移性黑色素瘤的表現，結果顯示先導入LAG-3，后引入PD-1抑制作用有限，反過來卻生效。

顯然LAG-3的定位更像是PD-1抑制劑的“搭檔”，而不是單獨驅動療效的開關。

這也導致LAG-3的有效適應癥比PD-1要窄得多。目前來看，其潛在優勢可能集中在少數免疫敏感腫瘤，例如黑色素瘤、頭頸癌以及部分乳腺癌亞型。但這部分患者當前靶向藥選擇藥物競爭激烈，市場空間有限。

而在免疫治療競爭最激烈的肺癌領域，上述臨床結果已經證明，除非是特定的PD-L1高表達患者，否則LAG-3很難帶來改善，更別提差異性的突破。

更深層的問題可能來自機制本身。

現有研究認為LAG-3的表達還受到多種酶的調控，其中金屬蛋白酶ADAM10和ADAM17能夠切割細胞表面的LAG-3，使其以可溶形式脫落。這種動態變化使得LAG-3在不同腫瘤微環境中的表現不同，一些觀點認為這會影響LAG-3在控制T細胞活化發揮的負調控作用。

另一個關鍵問題則是LAG-3的配體，雖然MHCII類分子是LAG-3的核心配體，但其他配體在調節LAG-3表達后是否會激活進而影響抗癌作用有待進一步考量。

鑒于當前的理論基礎以及臨床表現，LAG-3的市場預期，可能需要被重新審視。

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總結

事實上，LAG-3當前的處境其實并不孤立。

在PD-1之后，整個免疫治療領域都在尋找“第二代免疫檢查點”。無論是LAG-3，還是TIGIT、CTLA-4都曾被寄予厚望，但現實是，這些IO-2.0靶點在多個關鍵適應癥中推進得都不算順利。

或許，這也在進一步提醒市場，無論是機制探索、藥物設計，還是適應癥選擇，IO2.0的探索的關鍵，還是要找到屬于自己的最佳位置。

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