長(zhǎng)生存·云學(xué)院丨首評(píng)即PR，生存超3年！替雷利珠單抗助力2例ES-SCLC伴高危轉(zhuǎn)移特征患者實(shí)現(xiàn)生存突破

前言

近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用為廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者帶來(lái)了全新的治療選擇，顯著改寫(xiě)了ES-SCLC的治療格局。其中，我國(guó)自主研發(fā)的PD-1抑制劑替雷利珠單抗，憑借Ⅲ期RATIONALE-312臨床研究的突破性成果，已獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于ES-SCLC一線治療并正式納入國(guó)家醫(yī)保目錄。研究數(shù)據(jù)顯示[1]，替雷利珠單抗聯(lián)合化療的中位總生存期（OS）達(dá)15.5個(gè)月，4年OS率達(dá)19%，刷新了免疫聯(lián)合化療用于ES-SCLC的Ⅲ期研究長(zhǎng)期生存紀(jì)錄。

本期「長(zhǎng)生存·云學(xué)院」中，來(lái)自鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的黃思遠(yuǎn)醫(yī)生分享了兩例入組RATIONALE-312研究的病例。兩例患者在接受替雷利珠單抗聯(lián)合化療后，首次療效評(píng)估均達(dá)到部分緩解（PR），并分別實(shí)現(xiàn)了超過(guò)40個(gè)月和39個(gè)月的長(zhǎng)期生存。基于此，醫(yī)脈通特邀鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院李醒亞教授就病例進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，探討替雷利珠單抗為ES-SCLC治療格局帶來(lái)的突破性改變及其廣闊的臨床應(yīng)用前景。

病例分享專(zhuān)家

黃思遠(yuǎn)醫(yī)生

• 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

• 腫瘤科二病區(qū) 副主任醫(yī)師 腫瘤學(xué)博士

• 《肺癌診治新進(jìn)展》編委

• 河南省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤醫(yī)師分會(huì)委員

• 中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)療分會(huì)委員

• 河南省呼吸危重癥學(xué)會(huì)肺癌分會(huì)青年常委

• 河南省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤分子醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)青委常委

• 擅長(zhǎng)肺癌的化療、免疫治療及分子靶向治療。已發(fā)表中英文學(xué)術(shù)論文數(shù)篇。

病例點(diǎn)評(píng)專(zhuān)家

李醒亞教授

• 鄭大一附院腫瘤二科主任、主任醫(yī)師教授、博士、博士生導(dǎo)師

• 美國(guó)康州大學(xué)博士后

• 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）理事

• 中國(guó)醫(yī)藥教育學(xué)會(huì)腫瘤化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主委

• 中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)精準(zhǔn)診療分會(huì)副主委

• 中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)腫瘤內(nèi)科分會(huì)常務(wù)委員

• 中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腫瘤免疫治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

• 河南省衛(wèi)生科技領(lǐng)軍人才

• 河南省呼吸與危重癥學(xué)會(huì)肺癌專(zhuān)科分會(huì)主任委員

• 河南省抗癌協(xié)會(huì)化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員

• 組建肺癌多學(xué)科會(huì)診專(zhuān)家組（2014.5），創(chuàng)建肺癌多學(xué)科會(huì)診微信公眾號(hào)

病例分享1

一

基本信息

• 患者：女性，年齡45歲。

• 現(xiàn)病史：2020年1月因“胸悶” 至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，2021年1月11日胸部CT顯示：1.左肺門(mén)占位性病變。2.左肺炎癥。3.左側(cè)胸腔積液。4.心包積液。遂至我院。

• 既往史、個(gè)人史、家族史：無(wú)特殊。

二

輔助檢查

• 2021年1月14日行胸腹部增強(qiáng)CT。

圖1. 2021年1月14日胸腹部CT圖像

• 腦部MRI及骨掃描：未見(jiàn)轉(zhuǎn)移征象。

• 穿刺活檢：涂片見(jiàn)癌細(xì)胞。免疫組化： AE1/AE3（CK）（+）、SYN（+）、CD56（+），TTF-1（-），P40（-），Ki-67 增殖指數(shù)約80%。

圖2. 穿刺活檢結(jié)果

三

臨床診斷

廣泛期小細(xì)胞肺癌（cT4N3M1a，ⅣA期）。

四

診療過(guò)程

在與患者進(jìn)行充分溝通，并綜合考慮其經(jīng)濟(jì)狀況后，患者最終選擇入組探索鉑類(lèi)藥物+依托泊苷聯(lián)合或不聯(lián)合替雷利珠單抗用于未經(jīng)治療ES-SCLC患者的療效及安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期RATIONALE-312研究?；颊哂?021年2月22日接受首次治療后，腫瘤快速緩解，第一次評(píng)療效估即達(dá)到PR。此后經(jīng)定期影像學(xué)隨訪評(píng)估，療效持續(xù)維持，PFS已超過(guò)40個(gè)月。在整個(gè)治療過(guò)程中，患者總體安全性可控，生活質(zhì)量良好。

圖3. CT復(fù)查結(jié)果

病例分享2

一

基本信息

• 患者：女性，年齡58歲。

• 現(xiàn)病史：2020年12月于外院體檢發(fā)現(xiàn)肺占位。2020年12月4日外院就診，行增強(qiáng)CT顯示：1、考慮右肺癌伴右肺、右肺門(mén)及縱膈多發(fā)轉(zhuǎn)移，請(qǐng)結(jié)合臨床。 2、右肺中葉及左肺上葉下舌段少許炎癥3、心包積液。頭部MRI增強(qiáng)顯示：額骨、右側(cè)顳骨局部異常信號(hào)，考慮轉(zhuǎn)移。

• 既往史、個(gè)人史、家族史：無(wú)特殊。

二

輔助檢查

• 支氣管鏡下活檢：病理診斷提示：1.“右肺中間支氣管”活檢小細(xì)胞惡性腫瘤，傾向小細(xì)胞癌，建議免疫組化協(xié)診分類(lèi)。2.“灌洗液”見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。

• 頭顱MRI：1.額骨、右側(cè)顳骨異常信號(hào)，考慮顱骨轉(zhuǎn)移。2. 額部硬腦膜增厚并異常強(qiáng)化，考慮腦膜轉(zhuǎn)移。為排除腦膜轉(zhuǎn)移行腰穿，腦脊液線性流出，未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞，結(jié)合神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診意見(jiàn)，暫不考慮腦膜轉(zhuǎn)移。

• 2020年12月11日行胸部增強(qiáng)CT：提示右肺門(mén)及右肺下葉占位，考慮惡性。右肺及左肺斜裂多發(fā)小結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移?？v隔內(nèi)及右肺門(mén)多發(fā)淋巴結(jié)增大，考慮轉(zhuǎn)移。心包少量積液。左肺下葉小肺大皰。頸部、全腹CT平掃加增強(qiáng)未見(jiàn)明顯異常。

圖4. 2020年12月11日CT檢查結(jié)果

三

臨床診斷

廣泛期小細(xì)胞肺癌（cT4N3M1c，ⅣB期），伴骨轉(zhuǎn)移。

四

診療過(guò)程

• 充分溝通后，患者選擇入組RATIONALE-312研究。于2020年12月18日-2021年3月26日行“依托泊苷+卡鉑+替雷利珠單抗／安慰劑”治療5個(gè)周期。用藥后，腫瘤快速緩解，第一次療效評(píng)估達(dá)到PR。2021年4月17日起，進(jìn)入維持治療階段。

圖5. CT復(fù)查結(jié)果

• 2022年3月23日行頭顱MRI：提示頭部出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶。肺部病灶穩(wěn)定。與試驗(yàn)方溝通后，允許腦部病灶給予放療，并繼續(xù)原方案維持治療。腦部放療方案為PGTV：45GY，4.5GY／次，5次／周。至此，患者PFS1已達(dá)15個(gè)月。

• 2023年6月5日患者出現(xiàn)頭部癥狀重，頭腦不清楚，行MRI提示放射性腦壞死。此后患者出組，臨床揭盲確認(rèn)其屬于替雷利珠單抗組。

• 2023年7月給予患者“貝伐珠單抗聯(lián)合化療”治療4周期后頭部癥狀緩解。后繼續(xù)替雷利珠單抗維持治療，期間定期影像學(xué)隨訪，療效維持PR。

• 最后一次影像學(xué)隨訪時(shí)間為2024年3月22日。此時(shí)，PFS2已超過(guò)39個(gè)月。

圖6. 2024年3月22日CT結(jié)果

病例總結(jié)

黃思遠(yuǎn)醫(yī)生

病例一患者為45歲女性，因“胸悶”于2020年1月就診。經(jīng)影像學(xué)檢查、病理檢查確診為廣泛期小細(xì)胞肺癌（cT4N3M1a，ⅣA期）?；颊咭蚪?jīng)濟(jì)因素入組RATIONALE-312研究，于2021年2月22日起接受研究方案（鉑類(lèi)+依托泊苷聯(lián)合替雷利珠單抗或安慰劑）治療。治療后腫瘤快速緩解，首次療效評(píng)估即達(dá)到PR。此后定期進(jìn)行影像學(xué)隨訪，結(jié)果顯示療效持續(xù)，病灶控制穩(wěn)定，PFS已超過(guò)40個(gè)月，且治療期間總體安全性可控。

另一例患者為58歲女性，2020年12月體檢發(fā)現(xiàn)肺占位。經(jīng)檢查確診為廣泛期小細(xì)胞肺癌（伴顱骨轉(zhuǎn)移，ⅣB期）。該患者同樣入組RATIONALE-312研究，接受“鉑類(lèi)+依托泊苷聯(lián)合替雷利珠單抗或安慰劑”治療，首次評(píng)估亦達(dá)PR。治療過(guò)程中出現(xiàn)顱腦進(jìn)展，經(jīng)局部放療后繼續(xù)原方案治療。后因放射性腦壞死退出研究，臨床揭盲證實(shí)其隸屬于替雷利珠單抗組。后續(xù)經(jīng)貝伐珠單抗聯(lián)合化療，頭部癥狀緩解后繼續(xù)替雷利珠單抗治療，療效始終維持PR。至2024年3月22日末次隨訪，其PFS2已超過(guò)39個(gè)月。

兩例病例均證實(shí)，替雷利珠單抗聯(lián)合化療作為ES-SCLC的一線治療方案，能帶來(lái)快速、深度且持久的緩解，助力患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期獲益。

專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)

李醒亞教授

本期分享的兩例病例均來(lái)自RATIONALE-312研究，具有重要的臨床參考價(jià)值。病例一為45歲女性，確診為ES-SCLC（cT4N3M1a，ⅣA期），伴胸腔及心包積液；病例二為58歲女性，診斷為ES-SCLC（cT4N3M1c，ⅣB期），伴顱骨轉(zhuǎn)移。兩例患者均屬于伴有高危轉(zhuǎn)移特征、傳統(tǒng)治療預(yù)后差的患者群體。令人鼓舞的是，在接受替雷利珠單抗聯(lián)合化療方案治療后，兩例患者均迅速達(dá)到PR，并分別實(shí)現(xiàn)了超過(guò)40個(gè)月和39個(gè)月的持續(xù)疾病控制。尤為值得注意的是，病例二在治療過(guò)程中出現(xiàn)顱內(nèi)進(jìn)展，經(jīng)與研究團(tuán)隊(duì)溝通后接受局部放療，并繼續(xù)原免疫方案維持治療，病灶再次得到有效控制。后續(xù)雖因放射性腦壞死短暫中斷治療，但經(jīng)對(duì)癥干預(yù)后再次重啟替雷利珠單抗維持治療，依然表現(xiàn)出持續(xù)的治療響應(yīng)，體現(xiàn)出該方案良好的耐受性和持久的疾病控制力。

RATIONALE-312研究是一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)ES-SCLC人群的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其研究結(jié)果為中國(guó)臨床實(shí)踐提供了高級(jí)別證據(jù)。數(shù)據(jù)顯示[1]，替雷利珠單抗聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)患者中位OS至15.5個(gè)月，并將4年OS率提升至19%，意味著約四分之一的患者可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存，刷新了目前免疫聯(lián)合化療一線治療ES-SCLC Ⅲ期研究的3年生存率新高，也為該類(lèi)患者爭(zhēng)取“慢病化管理”提供了可能。此外，該聯(lián)合方案可有效控制疾病進(jìn)展，12個(gè)月的PFS率相較單純化療組提升了4倍以上（分別為21% vs. 5%）。上述數(shù)據(jù)與這兩例病例實(shí)踐形成強(qiáng)有力的互證，表明替雷利珠單抗聯(lián)合化療可為ES-SCLC患者帶來(lái)快速、深度且持久的治療響應(yīng)，顯著延長(zhǎng)PFS與OS，使長(zhǎng)期高質(zhì)量生存成為可能。

基于充分的臨床證據(jù)，2025版中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO) NSCLC及SCLC診療指南，已將替雷利珠單抗全面納入肺癌治療推薦中，實(shí)現(xiàn)“5大適應(yīng)癥的全線、全人群Ⅰ級(jí)推薦”，包括鱗狀NSCLC一線、非鱗狀NSCLC一線、NSCLC二線及后線、ES-SCLC一線及可手術(shù)NSCLC圍術(shù)期治療五大適應(yīng)癥。 目前替雷利珠單抗已在歐盟獲批用于ES-SCLC的一線治療，進(jìn)一步證實(shí)了其在SCLC治療中的療效和安全性，為全球SCLC患者帶來(lái)了新的治療選擇。且隨著醫(yī)保覆蓋的全面落地，藥物可及性也進(jìn)一步提升。相信未來(lái)將有更多中國(guó)患者能夠從這一創(chuàng)新藥物中獲益，邁向高質(zhì)量的長(zhǎng)生存。

參考文獻(xiàn)：

[1] Cheng Y, et al. J Thorac Oncol. 2024 Jul;19(7):1073-1085.

[2] Shuang Zhang , et al. Front. Oncol. 2023 Apr;13.

撰寫(xiě)：Rosewei

審校：Shirley

排版：Aurora

執(zhí)行：Atai

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