Molecular Cell | 天津師范大學團隊發現 DNA “急救員” 新機制

我們的DNA像一本精密的生命說明書，每天都在進行復雜的復制過程。但復制過程并非一帆風順，當DNA復制叉遭遇壓力甚至斷裂時，就會產生一種名為“單端雙鏈斷裂”的危險損傷。過去，科學家認為細胞主要依賴一種叫“斷裂誘導復制”的機制來修復這類損傷。然而，腫瘤基因組中頻繁出現的微同源序列特征暗示，另一種名為“微同源介導的末端連接”的修復方式可能也參與其中，但其具體作用機制一直是個謎。

2026年3月16日，天津師范大學團隊在《Molecular Cell》期刊發表了題為《Microhomology-mediated end joining acts directly on replication forks to repair single-ended double-strand breaks》的研究論文。該研究首次揭示，微同源介導的末端連接可以直接在斷裂的復制叉上修復單端雙鏈斷裂，這種被命名為“fork-MMEJ”的機制與經典的末端連接有著本質區別，并為癌癥治療提供了新思路。

研究團隊首先發現，DNA聚合酶θ介導的末端連接能夠直接修復復制叉斷裂產生的單端雙鏈斷裂。與依賴MRE11/CtIP核酸內切酶進行末端切除的經典末端連接不同，這種新機制不需要末端切除，反而當末端切除被抑制時，修復效率顯著提升。研究人員通過精巧設計的報告系統證實，fork-MMEJ主要發生在DNA前導鏈上，產生不對稱的缺失模式，這與經典末端連接的對稱性缺失形成鮮明對比。

進一步研究表明，RPA蛋白在fork-MMEJ過程中扮演關鍵角色。當復制叉斷裂后，RPA迅速結合到單鏈DNA區域，不僅保護暴露的單鏈，還促進了Polθ介導的末端連接。有意思的是，隨著末端切除程度的增加，ATR激酶被激活并成為調控“開關”——它抑制fork-MMEJ，同時促進斷裂誘導復制途徑。這種精確的調控機制確保了細胞能在不同情況下選擇最合適的修復方式。

在分子機制層面，研究人員通過體外生化實驗揭示了Polθ的雙重功能。Polθ的聚合酶結構域負責DNA合成，而解旋酶結構域則參與解開DNA雙鏈，暴露微同源序列。研究還發現，當fork-MMEJ進行時，兩個斷裂末端需要精確配合：一個末端的3‘端直接用于尋找微同源序列并啟動DNA合成，另一個末端的3’端則需要特殊處理才能參與修復。

基于對調控機制的深入理解，研究團隊嘗試聯合抑制ATR和Polθ。結果顯示，在復制壓力高的癌細胞中，這種聯合用藥產生顯著的協同殺傷效應，而對正常細胞的毒性很小。這一發現為開發新型癌癥治療策略提供了理論基礎，特別是針對那些本就處于高復制壓力狀態的腫瘤細胞。

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