Cell Rep Med | 王晨輝團隊發(fā)現(xiàn)HE4驅(qū)動髓系PD-L1表達并實現(xiàn)免疫治療“等效減毒”

近年來， PD-1/PD-L1 免疫檢查點抑制劑顯著改變了腫瘤治療格局，但仍面臨兩大瓶頸：總體響應(yīng)率有限，僅部分患者獲益；同時免疫相關(guān)毒副作用（ irAEs ）較為突出，限制了其廣泛應(yīng)用。如何在提升療效的同時降低毒性，成為當前腫瘤免疫治療亟待突破的關(guān)鍵問題。

電子科技大學(xué)附屬四川省人民醫(yī)院王晨輝教授團隊在Cell Reports Medicine雜志上發(fā)表了題為：HE4 drives PD-L1 expression in myeloid cells via IFN-γR-JAK-STAT3 signaling to promote tumor immune evasion的研究，該 研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤分泌蛋白HE4是驅(qū)動免疫逃逸的重要上游分子。HE4通過競爭結(jié)合IFN-γ受體，激活髓系細胞中的JAK-STAT3通路，上調(diào)PD-L1表達，從而抑制CD8? T細胞功能。 抗體 阻斷 HE4 可顯著降低髓系 PD-L1 水平，恢復(fù)抗腫瘤免疫，其 抗腫瘤 療效與 PD-L1 阻斷相當，但較 PD-1 阻斷毒副作用 顯著降低 。 更重要的是，該研究對經(jīng)典認知提出挑戰(zhàn)：長期以來， PD-L1 上調(diào)被認為主要由 IFN-γ 直接誘導(dǎo)，而本研究揭示 HE4 是驅(qū)動髓系 PD-L1 表達的關(guān)鍵上游因子，提示腫瘤可通過 “ 劫持 ”IFN-γ 受體信號重塑免疫抑制環(huán)境。

在臨床轉(zhuǎn)化層面，基于肺腺癌樣本分析，發(fā)現(xiàn) HE4 水平可有效預(yù)測 PD-1 抑制劑療效。 HE4 高表達不僅提示不良預(yù)后，同時也與免疫治療獲益相關(guān)，表明其 可能是 重要的伴隨診斷 標志物 ，可用于精準篩選潛在獲益人群。

總體而言，本研究揭示 HE4 是連接腫瘤分泌信號與髓系 PD-L1 誘導(dǎo)的關(guān)鍵樞紐分子， 不僅重塑了我們對 PD-L1 調(diào)控機制的現(xiàn)有認知 ，也展現(xiàn)出重要轉(zhuǎn)化潛力：既是可實現(xiàn) “ 等效減毒 ” 的新型免疫治療靶點，也是潛在的 PD-1 抑制劑伴隨診斷標志物。靶向 HE4 有望為提升療效并降低毒性提供新策略。

電子科技大學(xué)附屬四川省人民醫(yī)院曾波助理研究員和 醫(yī)學(xué)院 碩士生周穎穎為論文的共同第一作者。曾波助理研究員、 醫(yī)學(xué)院 王淵副研究員、四川省人民醫(yī)院病理科肖雪副研究員和王晨輝教授為論文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102691

制版人：十一

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