IJBS丨孫洋/李梢聯(lián)合揭示膳食來(lái)源的昆布及其活性成分改善高果糖相關(guān)結(jié)腸炎-癌轉(zhuǎn)化的分子機(jī)制

結(jié)直腸癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在不同國(guó)家和地區(qū)之間的差異可達(dá)6–8倍，提示社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平、遺傳背景及環(huán)境因素在其發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。 結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌（colitis-associated colorectal cancer）主要由腸道慢性炎癥演變進(jìn)展而來(lái)，長(zhǎng)期慢性炎癥狀態(tài)使機(jī)體更易受到飲食等環(huán)境因素的影響，其中高果糖攝入是結(jié)直腸癌發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)因素之一。因此，深入理解高果糖如何促進(jìn)結(jié)腸腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及尋找安全有效的防治策略，意義十分重大且迫切。

近日，南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、醫(yī)藥生物技術(shù)全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室孫洋教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合清華大學(xué)李梢教授團(tuán)隊(duì)在生物醫(yī)學(xué)期刊International Journal of Biological Sciences上發(fā)表題為Dietary targeting of CNBP to rein in the EREG–EGFR cascade and restore homeostasis in colitis-associated colorectal cancer的研究論文，揭示了高果糖攝入可上調(diào)炎癥成纖維細(xì)胞中EREG的O-GlcNAc糖基化修飾，從而增強(qiáng)其穩(wěn)定性和分泌，進(jìn)而通過(guò)EGFR-ERK通路持續(xù)激活結(jié)腸上皮細(xì)胞，最終促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。與此同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了藥食同源數(shù)據(jù)庫(kù)（ Food∩TCM），結(jié)合基于全基因組藥物靶點(diǎn)預(yù)測(cè)算法，篩選出昆布（Laminaria japonica）及其活性成分 巖藻多糖（Fucoidan）和褐藻多酚（ Dieckol）可作為潛在的膳食來(lái)源干預(yù)分子。該研究強(qiáng)調(diào)了將膳食干預(yù)策略融入慢性病預(yù)防體系的重要性，并為開(kāi)發(fā)源自昆布的活性分子用于預(yù)防結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌提供了理論依據(jù)。

研究背景

結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌由慢性炎癥驅(qū)動(dòng)，長(zhǎng)期的炎癥暴露使疾病進(jìn)展更易受到飲食結(jié)構(gòu)和代謝因素的影響。現(xiàn)代社會(huì)高果糖攝入量激增，主要源于食品工業(yè)的驅(qū)動(dòng)和消費(fèi)習(xí)慣的改變。一方面，由于果糖具有口味好、甜度高、升糖指數(shù)低等優(yōu)點(diǎn)，且作為低成本甜味劑，高果糖玉米糖漿被廣泛添加到飲料（如奶茶、汽水）和超加工食品中。這些因素導(dǎo)致在過(guò)去50年里，果糖消費(fèi)量大幅增加。另一方面，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展我國(guó)人均果糖攝入量也呈逐年上升趨勢(shì)，從2013年起已成為世界第二大液體飲料生產(chǎn)和消費(fèi)國(guó)。有研究指出，與100年前相比，一個(gè)普通人每年攝入的果糖增加了十幾倍。針對(duì)果糖的長(zhǎng)期日常攝入，導(dǎo)致腸道疾病進(jìn)展加重的現(xiàn)象，仍然缺乏安全有效、長(zhǎng)期可行的防治措施與治療方案。

主要發(fā)現(xiàn)

該研究發(fā)現(xiàn)高果糖攝入顯著加劇腸道炎癥，并促進(jìn)AOM/DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌小鼠模型中腺瘤的發(fā)生。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析顯示，隨著疾病進(jìn)展炎癥成纖維細(xì)胞與上皮細(xì)胞之間細(xì)胞通訊顯著增強(qiáng)。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，高果糖上調(diào)炎癥成纖維細(xì)胞中EREG的O-GlcNAc糖基化修飾，促進(jìn)其穩(wěn)定和分泌，進(jìn)而通過(guò)EGFR-ERK通路持續(xù)激活結(jié)腸上皮細(xì)胞，最終促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了Food∩TCM數(shù)據(jù)庫(kù)，整合112種 藥食同源物質(zhì)及其化學(xué)成分，基于UNIQ中西醫(yī)藥分子網(wǎng)絡(luò)導(dǎo)航系統(tǒng)，鑒定篩選出昆布（Laminaria japonica）及其活性成分巖藻多糖和褐藻多酚為潛在干預(yù)候選物。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，褐藻多酚可靶向RNA/DNA結(jié)合蛋白CNBP，增強(qiáng)其核定位，從而抑制EREG的轉(zhuǎn)錄，改善小鼠結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌進(jìn)展。該研究強(qiáng)調(diào)了將藥食同源物質(zhì)策略融入慢性疾病預(yù)防的重要性，并為開(kāi)發(fā)源自昆布的化合物作為安全、長(zhǎng)期的膳食補(bǔ)充劑用于預(yù)防慢性炎癥相關(guān)的結(jié)直腸癌提供了理論依據(jù)。

研究意義與展望

※ 該研究揭示了高果糖促進(jìn)結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌進(jìn)展的分子機(jī)制：高果糖上調(diào)炎癥成纖維細(xì)胞中EREG的O-GlcNAc糖基化修飾，促進(jìn)其穩(wěn)定和分泌，進(jìn)而通過(guò)EGFR-ERK通路持續(xù)激活結(jié)腸上皮細(xì)胞，最終促進(jìn)腫瘤進(jìn)展；

※ 該研究構(gòu)建了Food∩TCM藥食同源數(shù)據(jù)庫(kù)，用于系統(tǒng)篩選藥食同源物質(zhì)，從而開(kāi)發(fā)針對(duì)特定疾病基因組的安全有效的膳食補(bǔ)充劑；

※ 該研究發(fā)現(xiàn)了昆布中活性成分褐藻多酚通過(guò)靶向成纖維細(xì)胞CNBP抑制EREG轉(zhuǎn)錄進(jìn)而阻止腸道炎癥慢性化，為開(kāi)發(fā)昆布及其活性成分褐藻多酚用于預(yù)防結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)直腸癌提供了理論依據(jù)。

南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張濤博士生、周莉莎博士生、清華大學(xué)汪博洋博士生、南京大學(xué)王美晶博士為該論文的共同第一作者，南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院孫洋教授、瞿嬌助理研究員、清華大學(xué)李梢教授和張博博士為該論文的共同通訊作者，南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院徐強(qiáng)教授、孔令東教授對(duì)該研究提出寶貴意見(jiàn)。

原文鏈接：https://www.ijbs.com/v22p3204.htm

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