從絕望到有策！六位專家詳解腦膜轉(zhuǎn)移“個(gè)體化”破局之道

作者：雨過天晴

快速閱讀指引：

共性問題科普（約8000字，閱讀約16分鐘）

·癥狀明顯，但腦脊液檢測(cè)陰性，該治嗎？

·影像學(xué)陽性，但無癥狀，需要干預(yù)嗎？

·鞘內(nèi)化療有哪些副反應(yīng)，如何應(yīng)對(duì)？

·安裝Ommaya囊需局麻還是全麻？哪些情況需裝分流管？

·局麻下安裝Ommaya囊，患者接受度如何？

·Ommaya囊安裝方法及護(hù)理要點(diǎn)

·Ommaya囊給藥后，患者是否需要平臥？

·分流管安裝方式及是否會(huì)增加腹腔轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)？

·腦脊液蛋白高，能做分流嗎？

·如何判斷腦白質(zhì)變性患者是否需要分流？

·哪些因素影響鞘注療效和預(yù)后？

·腰穿給藥與Ommaya囊給藥，哪個(gè)更好？

腦膜轉(zhuǎn)移是肺癌最兇險(xiǎn)的轉(zhuǎn)移類型之一，治療難度極大。3月16日，蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院衡偉教授、南京腦科醫(yī)院方申存教授、上海長征醫(yī)院徐濤教授、南通市腫瘤醫(yī)院張曉東教授、上海市肺科醫(yī)院王季穎教授來到直播間，由盤錦遼油寶石花醫(yī)院申龍海教授主持，六位專家分別從外科、內(nèi)科、腦科等不同專業(yè)視角出發(fā)，開展了一場(chǎng)關(guān)于“腦膜轉(zhuǎn)移”的深度科普。小編特整理出此次直播的全程精華內(nèi)容，供讀者參考。

問：如果患者已經(jīng)明顯出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移癥狀，但在腦脊液中未檢測(cè)到癌細(xì)胞，是否應(yīng)該進(jìn)行積極治療？

衡偉教授：有明確腦膜轉(zhuǎn)移相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，結(jié)合晚期腫瘤病史，雖增強(qiáng)磁共振可能因腦膜轉(zhuǎn)移的懸浮性或結(jié)節(jié)樣生長特點(diǎn)無法明確診斷，腦脊液穿刺也可能因取材量不足難以給出精準(zhǔn)病理診斷，這種情況下我個(gè)人多以系統(tǒng)性全身治療為主，臨床處理相對(duì)保守。若患者驅(qū)動(dòng)基因陽性，可將靶向藥（如EGFR-TKI）劑量增至兩倍甚至三倍，觀察癥狀是否改善；也可嘗試多次腦脊液穿刺檢查，但患者因痛苦往往接受度不高。對(duì)于臨床高度懷疑、磁共振及一到兩次腦脊液檢查均為陰性的患者，精準(zhǔn)靶向腦膜病灶治療存在難度，驅(qū)動(dòng)基因陰性患者尤其如此。臨床中，驅(qū)動(dòng)基因陽性患者可聯(lián)合貝伐單抗等促進(jìn)藥物透過血腦屏障的藥物或增加靶向藥劑量，或采用全身化療，但未明確診斷時(shí)，直接開展鞘注治療的情況較少。

張曉東教授：作為腫瘤專科醫(yī)院，我們臨床接觸腦轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移患者較多，核心觀點(diǎn)如下：第一，腦轉(zhuǎn)移與腦膜轉(zhuǎn)移需按不同疾病管理；第二，當(dāng)患者出現(xiàn)頭痛、惡心嘔吐（尤其噴射性嘔吐）、步態(tài)困難等癥狀時(shí)，需高度懷疑兩者，若磁共振未發(fā)現(xiàn)腦實(shí)質(zhì)水腫，更要警惕腦膜轉(zhuǎn)移；第三，腦脊液檢測(cè)陰性時(shí)，需結(jié)合影像學(xué)診斷，首選3.0T三維薄層（層厚＜3mm）頭顱平掃加增強(qiáng)磁共振，高度懷疑時(shí)需讓影像科做冠狀面、矢狀面、橫斷面重建，關(guān)注T1加權(quán)增強(qiáng)、T2增強(qiáng)圖像及黑血序列，影像學(xué)證據(jù)在病理陰性時(shí)尤為重要。此外，腦脊液抽取需關(guān)注總量和壓力，壓力越高越需懷疑腦膜轉(zhuǎn)移，標(biāo)本需在30分鐘內(nèi)處理，避免影響診斷。

若影像學(xué)無明確提示且腦脊液脫落細(xì)胞陰性，可嘗試腦脊液ctDNA和NGS檢測(cè)，但臨床案例極少（僅遇到2例），此類病例經(jīng)靶向加量及腦脊液灌注后效果較好，但診斷明確且治療有效的情況難度極大。臨床中，癥狀嚴(yán)重（如劇烈頭痛）時(shí)，可經(jīng)多學(xué)科討論后放置引流裝置，既便于后續(xù)多次抽取腦脊液明確診斷，也能通過腦脊液置換降低顱內(nèi)壓、緩解癥狀。對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽性或陰性患者，常規(guī)治療無效時(shí)，可在充分溝通后進(jìn)行腦脊液灌注的診斷性治療，緩解癥狀；若等待脫落細(xì)胞陽性再治療，會(huì)延誤后續(xù)診療，因此需結(jié)合患者癥狀、治療意愿及多學(xué)科意見，采取積極治療。

王季穎教授：對(duì)于診斷明確的肺癌患者，若出現(xiàn)明顯神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且磁共振等影像學(xué)檢查高度符合腦膜轉(zhuǎn)移，會(huì)建議患者盡早到神經(jīng)外科開展治療。過去未重視鞘內(nèi)注射時(shí)，常采用抗血管生成藥物、靶向藥加量等治療方式，但療效不佳、維持時(shí)間短；而癥狀與影像基本明確時(shí)，盡早鞘注對(duì)患者療效影響顯著。對(duì)于有明顯癥狀但影像學(xué)表現(xiàn)不明顯的患者，因?qū)？漆t(yī)生對(duì)腦部影像的判斷不如專業(yè)影像科醫(yī)生，會(huì)建議患者將磁共振影像交由神經(jīng)外科、影像科專業(yè)醫(yī)生評(píng)估，明確需完善的影像學(xué)檢查，同時(shí)考慮通過腰穿、腦脊液脫落細(xì)胞檢測(cè)、ctDNA檢測(cè)、基因檢測(cè)等方式明確診斷，助力盡早治療。

問：如果影像檢查已經(jīng)提示腦膜轉(zhuǎn)移，但患者還未出現(xiàn)相關(guān)癥狀，且全身病灶控制較好，沒有明顯不適，是否應(yīng)該積極干預(yù)治療（如鞘內(nèi)化療）？還是先暫時(shí)隨訪觀察即可？

徐濤教授：對(duì)于影像學(xué)提示腦膜轉(zhuǎn)移、即便癥狀不顯著的患者，首要任務(wù)也是進(jìn)行腰穿檢查，后續(xù)處理需結(jié)合腰穿結(jié)果分情況判斷。首先看顱內(nèi)壓力，正常腰穿壓力為80-180mmH2O，若壓力超過200（甚至高達(dá)250以上，腦脊液呈噴射狀），即便患者因疼痛耐受度高而癥狀不重，也提示腦脊液循環(huán)已出現(xiàn)問題，需盡快干預(yù)；若壓力正常（如100-140），則需觀察CT或磁共振上腦室是否擴(kuò)大，腦室擴(kuò)大提示腦膜轉(zhuǎn)移可能已進(jìn)入中后期，腫瘤細(xì)胞已慢性堵塞腦脊液重吸收的蛛網(wǎng)膜顆粒，且此前有研究表明，神經(jīng)外科用于判斷腦積水程度的腦室擴(kuò)張指數(shù)，與患者預(yù)后密切相關(guān)。

若腦室無擴(kuò)大、顱壓正常，需進(jìn)一步判斷腦脊液細(xì)胞學(xué)，腦脊液需盡快送檢以確保陽性檢出率；若一次細(xì)胞學(xué)檢查陰性，可加做腦脊液腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)，其靈敏度高于細(xì)胞學(xué)檢查，因腫瘤標(biāo)記物是腫瘤代謝產(chǎn)物，只要循環(huán)中有腫瘤細(xì)胞就可能被檢測(cè)到。從臨床經(jīng)驗(yàn)來看，若影像學(xué)陽性且腰穿陽性，即便無癥狀也需積極治療，因?yàn)榘Y狀與疾病所處周期并不一定相關(guān)；若影像學(xué)懷疑陽性，但腰穿壓力正常、細(xì)胞學(xué)及腫瘤標(biāo)記物均陰性，可暫時(shí)隨訪觀察，這是考慮到成像過程中可能存在假陽性，但若出現(xiàn)異常情況，建議采取相對(duì)積極的治療思路。

方申存教授：對(duì)于輕癥患者確診后，優(yōu)先用藥物控制癥狀，一般不會(huì)放置Ommaya囊；僅當(dāng)藥物無法控制癥狀時(shí)，再考慮鞘內(nèi)注射或放置Ommaya囊。雖然Ommaya囊手術(shù)較為簡(jiǎn)單，但鞘注及術(shù)后并發(fā)癥（如化學(xué)性腦膜炎、中樞感染、血栓等）不容小覷，臨床中曾出現(xiàn)輕癥患者術(shù)后癥狀加重、無法行走的案例，所以局部治療需格外慎重。因此，僅當(dāng)患者癥狀嚴(yán)重，全身口服藥物及對(duì)癥治療均無法控制時(shí)，再考慮放置Ommaya囊或進(jìn)行鞘注，此時(shí)安全性更高，也更易向患者解釋。

問：鞘內(nèi)化療可能會(huì)有哪些副反應(yīng)？這些副反應(yīng)應(yīng)該如何應(yīng)對(duì)和處理？

方申存教授：鞘內(nèi)注射最常見的副反應(yīng)是化學(xué)性腦膜炎，發(fā)生率高，癥狀多樣，最常見的是劇烈頭痛、惡心嘔吐、高熱，還可能出現(xiàn)癲癇發(fā)作、精神異常（如意識(shí)不清）等，個(gè)體表現(xiàn)存在差異。其中，惡心嘔吐癥狀輕微、易處理，停藥后對(duì)癥治療即可緩解；高熱多由藥物輔料（而非化療藥本身）引起，更換藥物廠家即可改善。精神異常和癲癇發(fā)作雖令人棘手，但均由化學(xué)性腦膜炎導(dǎo)致，發(fā)作急、消退也快，其中塞替派藥物引發(fā)精神問題最多。

第二個(gè)常見副反應(yīng)是骨髓抑制，不同學(xué)科、專家遇到的情況差異較大，我院接收的多為重度治療后患者，三級(jí)以上骨髓抑制發(fā)生率達(dá)20%-30%，表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞三系同步降低，比靜脈化療引發(fā)的骨髓抑制更難處理、持續(xù)時(shí)間更長，惡病質(zhì)、營養(yǎng)不良患者更易出現(xiàn)。應(yīng)對(duì)時(shí)需嚴(yán)格把控首次給藥劑量，惡病質(zhì)患者可適當(dāng)減量試藥，無反應(yīng)再逐步加量；曲拉西利可有效降低骨髓抑制發(fā)生率（有研究顯示三級(jí)以上發(fā)生率可從20%降至5%），雖屬超適應(yīng)癥用藥，但有臨床研究數(shù)據(jù)支撐，向患者解釋清楚后可常規(guī)使用。

死亡率較高的副反應(yīng)是吸入性肺炎，尤其多見于營養(yǎng)差、惡病質(zhì)患者。部分患者在全麻狀態(tài)下植入Ommaya囊，由于全麻原因，易出現(xiàn)反流，進(jìn)而引發(fā)肺部感染，治療難度大，需反復(fù)做氣管鏡吸痰，易延誤病情。

血栓也是死亡率較高的風(fēng)險(xiǎn)，幾乎所有腦膜轉(zhuǎn)移患者均為血栓高危人群。術(shù)后患者制動(dòng)、虛弱臥床，且醫(yī)生常因顧慮不敢使用抗凝藥，易形成下肢血栓，嚴(yán)重時(shí)引發(fā)特魯索綜合征（癌栓導(dǎo)致，死亡率近90%），需重點(diǎn)做好預(yù)防，呼吸科在血栓處理上經(jīng)驗(yàn)豐富。

中樞感染并非嚴(yán)重問題，我院未出現(xiàn)因中樞感染致死的案例，且治療和預(yù)防有成熟方案。此外，還有腸梗阻等少見副反應(yīng)，多由患者長期臥床、口服阿片類藥物及全麻手術(shù)等綜合因素導(dǎo)致，并非鞘內(nèi)注射直接引起，需結(jié)合患者基礎(chǔ)病情綜合應(yīng)對(duì)。

問：安裝Ommaya囊采用局麻還是全麻？哪些情況下患者需要安裝分流管？

徐濤教授：我院Ommaya囊植入均采用局麻，絕不使用全麻，核心顧慮與方教授上述一致，因?yàn)榉伟┗颊呋A(chǔ)差，即便短期插管全麻，也易出現(xiàn)拔管后深部咳痰困難、術(shù)后體弱臥床，進(jìn)而引發(fā)吸入性肺炎。該手術(shù)僅需20-30分鐘完成，出血量僅3-5毫升，患者因無需承受全麻風(fēng)險(xiǎn)，接受度更高。Ommaya囊的作用類似輸液港，僅為腦室給藥和抽液化驗(yàn)提供通道，單純置管無需全麻，絕大多數(shù)患者以單放Ommaya囊為主。

關(guān)于分流術(shù)，Ommaya囊與分流管二者不可相互替代。分流管是可精細(xì)調(diào)控壓力的裝置，其閥門按設(shè)定壓力工作（如設(shè)定200mmH2O，顱壓超200則啟動(dòng)引流，低于則靜止），閥門與上方囊串聯(lián)且距離極近，從分流管內(nèi)打藥風(fēng)險(xiǎn)極高：一是藥物會(huì)隨局部高壓梯度直接流出，二是穿刺帶入的紅細(xì)胞易堵塞分流閥，且穿刺本身存在感染風(fēng)險(xiǎn)，因此更建議在Ommaya囊穿刺給藥。但對(duì)于正常顱壓腦積水患者，其典型三聯(lián)征為意識(shí)認(rèn)知下降、步態(tài)不穩(wěn)、小便失禁，此類患者單放Ommaya囊無法解決問題，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》最新研究證實(shí)，分流術(shù)對(duì)其效果確切，需將分流閥壓力調(diào)至腰穿壓力值以下（如50-60mmH2O，具體因人而異）。

關(guān)于感染與引流問題。引流的核心目的是解決腦脊液循環(huán)異常，傳統(tǒng)外引流因管子外露，易導(dǎo)致細(xì)菌侵入引發(fā)顱內(nèi)感染，因此嚴(yán)格要求留置不超過7天，超過則感染概率大幅上升，進(jìn)而顯著增加患者死亡率。而Ommaya囊無外露傷口，穿刺點(diǎn)僅為針眼，做好無菌維護(hù)可長期留置，但長期留置可能引發(fā)分流依賴性腦積水——患者需依賴引流維持狀態(tài)，長期引流會(huì)讓身體適應(yīng)每日引流150毫升加正常腦脊液循環(huán)的分泌量，而腦膜轉(zhuǎn)移會(huì)抑制腦脊液重吸收，拔管后患者無法適應(yīng)腦脊液量的突然變化，易引發(fā)急性腦室擴(kuò)大、梗阻性腦積水（可短時(shí)間內(nèi)導(dǎo)致呼吸驟停），這是神經(jīng)外科需嚴(yán)防的急癥。因此拔管前需反復(fù)夾管24小時(shí)，復(fù)查CT確認(rèn)腦室無擴(kuò)大、腦脊液吸收正常。歸根到底，長期引流無法中斷的核心原因是腦脊液生成與重吸收失衡，此時(shí)分流術(shù)仍是必要手段。

問：在局麻（清醒狀態(tài)）下安裝Ommaya囊，患者是否會(huì)由于恐懼而影響配合度？

徐濤教授：患者完全能夠配合，不會(huì)產(chǎn)生恐懼。首先，該手術(shù)規(guī)模小，且術(shù)前充分溝通可有效減輕患者心理負(fù)擔(dān)；其次，手術(shù)操作速度快，Ommaya囊植入術(shù)在神經(jīng)外科已應(yīng)用六七十年，技術(shù)非常成熟。此外，人體頭部僅頭皮有痛覺，頭皮以下無疼痛感知，手術(shù)過程中患者不會(huì)感到明顯痛苦；當(dāng)導(dǎo)管置入側(cè)腦室、腦脊液流出時(shí)，患者反而會(huì)明顯感覺頭部輕松，緩解此前的脹痛感，因此配合度極高。此類肺癌患者無法耐受全麻，全麻帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于Ommaya囊植入的獲益，因此需盡量采用局麻。

問：Ommaya囊具體如何安裝？后續(xù)應(yīng)如何護(hù)理？

徐濤教授：Ommaya囊最早由巴基斯坦一名神經(jīng)外科醫(yī)生發(fā)明，用于處理無法手術(shù)或術(shù)后并發(fā)癥多、預(yù)后差的腦部良性囊性腫瘤。其安裝操作簡(jiǎn)單，僅需在頭皮做3-4公分小切口，在頭骨鉆一個(gè)小拇指指節(jié)大小的小孔，切開腦膜后，將細(xì)導(dǎo)管置入側(cè)腦室（側(cè)腦室體積大、充滿腦脊液，穿刺難度低，回抽見腦脊液即可確認(rèn)到位），再將囊體埋于頭皮下，縫合傷口即可，全程操作簡(jiǎn)便。

術(shù)后護(hù)理相對(duì)簡(jiǎn)單，無需等待傷口拆線即可給藥，手術(shù)結(jié)束后抽液確認(rèn)通暢、復(fù)查頭顱CT明確囊管在位通暢，次日便可給藥；傷口一般7天左右拆線，拆線后無需特殊護(hù)理。給藥時(shí)需對(duì)囊體周圍消毒，用細(xì)針穿刺抽液或給藥，術(shù)后再次消毒并以紗布簡(jiǎn)單覆蓋，只要醫(yī)生無菌操作規(guī)范，感染概率較低。患者拆線1周后可正常洗頭洗澡，無需過度禁忌，僅需注意避免抓撓切口（防止切口裂開），洗頭時(shí)可用軟泡沫球，避免用指甲摳撓傷口；若拆線后1周傷口無異常，后續(xù)出現(xiàn)問題的概率極低。

問：腰穿患者往往需要平臥4-6個(gè)小時(shí)，Ommaya囊給藥后是否需要患者平臥一段時(shí)間？

徐濤教授：Ommaya囊給藥后無需像腰穿后那樣嚴(yán)格平臥4-6小時(shí)。腰穿后要求嚴(yán)格平臥，核心原因是穿刺會(huì)建立腦脊液通路，站立時(shí)重力會(huì)導(dǎo)致腦脊液持續(xù)滲漏（可能滲漏至硬膜下），高顱壓患者可能因體位性壓力差引發(fā)腦疝，即使顱壓正常，腦脊液丟失也可能導(dǎo)致低顱壓性頭痛（高顱壓、低顱壓均會(huì)引發(fā)頭痛）。

而Ommaya囊給藥有明確操作規(guī)范，給藥前若計(jì)劃注射5毫升液體，會(huì)先抽取10毫升腦脊液，再注入5毫升藥物，避免增加腦脊液總體積，短時(shí)間內(nèi)無顱壓增高風(fēng)險(xiǎn)。給藥后，僅建議患者臥床休息一段時(shí)間即可，無需嚴(yán)格平臥。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，部分患者給藥后1-2小時(shí)內(nèi)可能出現(xiàn)輕微惡心、嘔吐，但通常2小時(shí)后會(huì)逐漸緩解，急性期臥床休息主要是為了應(yīng)對(duì)這類短期不適。

問：分流管如何安裝？分流管是否會(huì)增加腹腔轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)？

徐濤教授：流管安裝需采用全麻，相比Ommaya囊安裝更繁瑣。其操作除了在頭部穿刺置管外，還需在皮下做隧道，將分流管引至腹腔內(nèi)。關(guān)于腹腔轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，臨床研究及單中心經(jīng)驗(yàn)顯示，目前尚未出現(xiàn)相關(guān)病例，腫瘤細(xì)胞體積大于紅細(xì)胞，會(huì)被分流管的閥門攔截，但理論上仍存在潛在風(fēng)險(xiǎn)。未來可通過改良分流管（如在后端增加濾網(wǎng)裝置），過濾腫瘤細(xì)胞、凈化腦脊液，進(jìn)一步降低腹腔轉(zhuǎn)移概率。

問：腦脊液蛋白量增加可能會(huì)導(dǎo)致分流管堵塞，但腦膜轉(zhuǎn)移患者腦脊液蛋白多會(huì)超過正常值，具體而言不超過多少數(shù)值可以降低堵塞風(fēng)險(xiǎn)？如果發(fā)生堵塞，應(yīng)該如何針對(duì)性處理？

徐濤教授：傳統(tǒng)神經(jīng)外科疾病（如腦出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染）的分流指征，對(duì)腦膜轉(zhuǎn)移患者并不完全適用。腦膜轉(zhuǎn)移對(duì)神經(jīng)外科醫(yī)生而言也是新課題，早年除抗生素外，對(duì)顱內(nèi)給藥操作也較為謹(jǐn)慎，但因患者無其他治療方案，仍會(huì)嘗試干預(yù)。對(duì)于腦膜轉(zhuǎn)移患者的分流治療，指征會(huì)適當(dāng)放寬，若患者僅腦脊液蛋白升高，紅細(xì)胞、白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，且確實(shí)有分流需求，與患者充分溝通后仍可進(jìn)行分流。

需明確的是，分流管堵塞中，細(xì)胞數(shù)（尤其是紅細(xì)胞）升高的影響遠(yuǎn)大于蛋白升高，因此對(duì)細(xì)胞數(shù)的控制要求更嚴(yán)格。而腦膜轉(zhuǎn)移患者的腦脊液蛋白升高，是腫瘤細(xì)胞本身導(dǎo)致的，并非感染等其他因素引起，單純引流無法解決該問題；若患者病情緊急、無法等待，即便蛋白升高，也需果斷進(jìn)行分流干預(yù)。目前暫未明確蛋白不超過某一具體數(shù)值可降低堵塞風(fēng)險(xiǎn)，核心仍以控制細(xì)胞數(shù)、結(jié)合患者病情緊急程度綜合判斷。

問：如何鑒別腦白質(zhì)變性？如何判斷此類患者是否需要進(jìn)行分流手術(shù)？

徐濤教授：關(guān)于腦白質(zhì)變性，磁共振上有典型表現(xiàn)，側(cè)腦室前角、后角及胼胝體前角、后角在T2加權(quán)像上出現(xiàn)高信號(hào)，這其實(shí)是擴(kuò)大的腦室對(duì)周圍腦白質(zhì)造成的壓力性水腫，是診斷的重要標(biāo)志。對(duì)于此類患者，可通過腰穿放液實(shí)驗(yàn)判斷是否適合分流：若患者顱壓不高，可嘗試多放腦脊液（最多30毫升，安全性高），次日詢問患者是否有腿力增強(qiáng)、小便控制改善等表現(xiàn)，若有則提示患者能從分流術(shù)中獲益，可考慮進(jìn)行分流。

分流術(shù)主要分為VP（腦室-腹腔分流）和LP（腰大池-腹腔分流）兩種，目前LP分流應(yīng)用較多。LP分流的最大優(yōu)勢(shì)的是無需在頭部穿刺置管，僅從腰穿部位經(jīng)側(cè)腹部將管子置入腹腔，距離短、對(duì)腦部損傷小，是重要選擇；但顱壓高的患者不可采用LP分流，因其持續(xù)引流會(huì)形成由上向下的壓力差，存在引發(fā)腦疝的風(fēng)險(xiǎn)。

問：部分腦膜轉(zhuǎn)移患者入院時(shí)狀態(tài)較好，但是鞘注療效卻較差；還有患者身體狀態(tài)較差，但是鞘注幾次后卻療效很好。具體在診療過程中，哪些因素與鞘注的療效存在關(guān)系？哪些因素與預(yù)后相關(guān)？

申龍海教授：這兩個(gè)問題需分別說明。首先，入院狀態(tài)好但鞘注療效差，主要有兩種情況：一是鞘注藥物（如培美曲塞）的副反應(yīng)過大；二是患者對(duì)所用藥物（如培美曲塞）先天耐藥、病情進(jìn)展，即便換用甲氨蝶呤（有效率低于培美曲塞）也難以見效。臨床中曾遇到患者入院狀態(tài)尚可，使用培美曲塞鞘注后病情加重，后續(xù)經(jīng)增加培美曲塞劑量并聯(lián)合塞替派治療，病情得以緩解；也有患者需將培美曲塞劑量從10毫克逐步爬坡至30毫克才顯效，但部分患者劑量爬坡至30毫克時(shí)，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（如血小板減少、腦出血）。

其次，身體狀態(tài)差但鞘注療效好的關(guān)鍵，在于及時(shí)通過外科介入緩解急癥、為后續(xù)治療爭(zhēng)取時(shí)間。臨床案例顯示，曾有兩例患者入院時(shí)顱壓極高、已陷入昏迷，經(jīng)緊急腰穿放液緩解不適后，立即轉(zhuǎn)入神經(jīng)外科行外引流管置入，降低顱壓使患者清醒，后續(xù)聯(lián)合鞘內(nèi)化療與全身治療，患者存活已超過一年。

所以，具體在診療中還需與患者充分溝通，根據(jù)患者病情緊急程度、藥物反應(yīng)，來靈活選擇內(nèi)科優(yōu)先或外科優(yōu)先的治療模式。

衡偉教授：鞘注療效好，除了患者對(duì)鞘注藥物（如培美曲塞、甲氨蝶呤）本身敏感外，更取決于全身治療的效果。臨床中，若患者存在EGFR、ALK等突變，更換相應(yīng)靶向藥或調(diào)整劑量，在有效全身治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合局部治療（如鞘注、分流術(shù)），往往能獲得更滿意的療效。

患者對(duì)鞘注藥物的耐受性個(gè)體差異極大，部分患者可耐受30毫克、50毫克劑量的培美曲塞，而部分患者僅用20毫克就會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重惡心嘔吐、半昏迷嗜睡等不良反應(yīng)。此外，調(diào)整全身治療方案也能提升療效，比如將二代靶向藥更換為三代、聯(lián)合全身治療措施；對(duì)于因耐藥停用靶向藥半年以上、出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移的患者，在局部治療的基礎(chǔ)上再次使用靶向藥（靶向藥再挑戰(zhàn)），也常能取得較好效果，這是臨床中的一些實(shí)際體會(huì)。

張曉東教授：目前，腦膜轉(zhuǎn)移的診斷和治療尚無標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)系統(tǒng)，臨床采用的RANO系統(tǒng)一致性較差，給療效評(píng)價(jià)帶來困難。腫瘤內(nèi)科醫(yī)生主要依靠精準(zhǔn)診斷預(yù)判治療效果：若腦脊液陽性，除病理診斷外，有條件可進(jìn)行腦脊液循環(huán)ctDNA檢測(cè)及biomarker檢測(cè)（如RB1等基因），這些基因陽性往往預(yù)示患者預(yù)后不良。

關(guān)于鞘內(nèi)灌注藥物，臨床常用培美曲塞、甲氨蝶呤、塞替派、阿糖胞苷等，不同原發(fā)灶腫瘤的藥物選擇有差異。培美曲塞灌注劑量可從10毫克、20毫克、30毫克至50毫克調(diào)整，緩解期可與甲氨蝶呤交替灌注，臨床可見一定療效；鞘注周期和頻率無明確標(biāo)準(zhǔn)，需結(jié)合患者癥狀制定，臨床多采用3-4周為一個(gè)周期，分第1天、第8天注射，避免每周一次注射降低患者依從性，同時(shí)需預(yù)留休息時(shí)間，多次注射后無菌性腦膜炎發(fā)生率會(huì)升高。

全身治療不可中斷，需結(jié)合患者驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)（驅(qū)動(dòng)陽性/陰性），關(guān)注全身病灶控制情況。其中，EGFR、ALK突變患者預(yù)后相對(duì)較好，靶向藥加量是重要治療策略：一代、二代靶向藥出現(xiàn)耐藥（如T790M突變）且經(jīng)腦脊液指標(biāo)確認(rèn)后，可聯(lián)合部分三代靶向藥加量治療，臨床研究中奧希替尼240毫克加量對(duì)部分患者有效，但作用時(shí)間有限且并非所有患者能耐受。

此外，抗血管生成治療可用于腦膜轉(zhuǎn)移、腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移且腦水腫明顯的患者，貝伐珠單抗可減輕腦水腫，聯(lián)合治療或能帶來獲益；多靶點(diǎn)小分子抗血管生成藥物（如安羅替尼）可作為后期備選，但尚無明確醫(yī)學(xué)依據(jù)。免疫治療用于腦膜轉(zhuǎn)移的臨床數(shù)據(jù)匱乏，僅有小樣本報(bào)道，目前缺乏相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。全腦放療作為傳統(tǒng)治療方法，能耐受的患者較少，部分患者可暫時(shí)緩解癥狀，但總體耐受性較差。

腦膜轉(zhuǎn)移患者治療并發(fā)癥需區(qū)分對(duì)待，鞘內(nèi)注射的全身反應(yīng)，可能與全身腫瘤治療相關(guān)或?yàn)榧韧委煾狈磻?yīng)的延續(xù)，局部治療對(duì)全身骨髓抑制影響較小，但需結(jié)合既往用藥評(píng)估后續(xù)治療影響。臨床中，腦膜轉(zhuǎn)移多處于疾病終末期，但個(gè)體化治療可延長患者生存期，臨床見過最長存活達(dá)5年的病例，主要依靠定期鞘注聯(lián)合靶向藥加量治療。

王季穎教授：當(dāng)前腦膜轉(zhuǎn)移治療的核心痛點(diǎn)與難點(diǎn)是缺乏明確診療依據(jù)：一是鞘注間隔無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床多參照全身培美曲塞化療“三周一次”的方案執(zhí)行，其合理性仍需驗(yàn)證；二是鞘注劑量無明確規(guī)范，臨床多采用“劑量爬坡”模式，根據(jù)患者耐受性和療效逐步調(diào)整劑量，缺乏科學(xué)指導(dǎo)；三是腦膜轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究不足。目前臨床中各級(jí)醫(yī)院、醫(yī)生及患者均在嘗試多種方法治療腦膜轉(zhuǎn)移，后續(xù)計(jì)劃開展真實(shí)世界研究，探索中國腦膜轉(zhuǎn)移患者的發(fā)病、診斷及治療現(xiàn)狀，希望通過真實(shí)世界數(shù)據(jù)找到診療突破點(diǎn)和方向，為臨床治療提供更多參考，為患者帶來更大希望。

問：腰穿給藥與Ommaya囊給藥，二者的療效是否存在明顯差異？

衡偉教授：很多患者都會(huì)關(guān)注腰穿給藥與Ommaya囊給藥的療效差異，但目前尚無頭對(duì)頭對(duì)照研究，且接受此類治療的患者數(shù)量本身較少，無法明確二者療效的優(yōu)劣。早年臨床更常用、更推薦腰穿鞘注給藥，當(dāng)時(shí)對(duì)Ommaya囊的認(rèn)知還不夠深刻；而當(dāng)前，若明確診斷為腦膜轉(zhuǎn)移，已首推Ommaya囊置入后再進(jìn)行給藥。

從臨床實(shí)踐來看，Ommaya囊給藥的核心優(yōu)勢(shì)是管理更規(guī)范，可實(shí)現(xiàn)規(guī)律性給藥：例如首次可每周給藥一次，若患者無明顯不良反應(yīng)、病灶得到控制，可調(diào)整為每兩周或三周給藥一次（具體方案無統(tǒng)一專家共識(shí)，多基于醫(yī)生個(gè)體臨床經(jīng)驗(yàn)）。而腰穿給藥的規(guī)范性較差，往往是患者接受一次腰穿、給藥一次，若患者不愿繼續(xù)治療，療程便會(huì)中斷，無法保證規(guī)律用藥。因此，在當(dāng)前可及的治療方式中，更建議首推Ommaya囊置入，再進(jìn)行規(guī)范化給藥，二者具體的療效差異，目前暫無相關(guān)臨床經(jīng)驗(yàn)佐證。

張曉東教授：從機(jī)制和腦脊液循環(huán)來看，腰穿給藥與Ommaya囊給藥無明顯差異，這一點(diǎn)衡偉教授此前已詳細(xì)說明。臨床中更推薦Ommaya囊給藥，核心原因在于其更便于醫(yī)者操作，且能提升患者的依從性和耐受性。反復(fù)腰穿不僅會(huì)隨操作次數(shù)增加而加大穿刺定位難度，導(dǎo)致穿刺成功率降低，還要求患者術(shù)后去枕平臥6小時(shí)，患者體驗(yàn)較差，因此從操作性和便利性而言，Ommaya囊給藥更具優(yōu)勢(shì)。

王季穎教授：以往臨床多采用腰穿給藥，核心是對(duì)Ommaya囊的認(rèn)知、接受度不足，且其使用技術(shù)未普及。如今Ommaya囊作為更便捷、能實(shí)現(xiàn)規(guī)律給藥的新技術(shù)，必然會(huì)替代腰穿這一舊模式，臨床已無必要回歸傳統(tǒng)方式。當(dāng)前腦膜轉(zhuǎn)移治療的核心問題是明確治療時(shí)機(jī)、藥物、周期及劑量；目前討論多聚焦于靶向治療、腺癌患者的用藥，而腦膜轉(zhuǎn)移患者類型多樣，針對(duì)其他類型患者的治療模式仍有巨大探索空間。總體而言，腦膜轉(zhuǎn)移治療雖已起步，但未來仍有很長的路要走，需持續(xù)探索以尋找治療希望。

結(jié)束語

在直播最后，衡偉教授總結(jié)道：此次科普的主題是“無望中尋找希望”，通過今天的講解，希望可以為那些在是否進(jìn)行局部治療中躊躇、絕望的患者帶來了更多希望和數(shù)據(jù)支撐，獲得治療希望。

張曉東教授總結(jié)道：肺癌作為發(fā)病率和死亡率最高的癌種之一，患者生存時(shí)間延長后，最終出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移、腦膜轉(zhuǎn)移的比例也大幅增加。臨床治療需個(gè)體化考量，不能僅局限于藥物組合，還需結(jié)合外科、放療等多種手段，最終才能讓患者活得更長、更好。

王季穎教授總結(jié)道：在晚期肺癌治療領(lǐng)域，隨著外科、腦外科等多學(xué)科的加持，作為一名腫瘤內(nèi)科醫(yī)生，自身認(rèn)知也在不斷更新，視野得以開拓。希望此類患教活動(dòng)能為患者出謀劃策、尋找治療希望。

徐濤教授總結(jié)道：肺癌腦膜轉(zhuǎn)移是復(fù)雜難治的疾病，需多學(xué)科協(xié)同診療。如今肺癌治療手段持續(xù)豐富，化療、靶向、免疫治療不斷進(jìn)步，腦膜轉(zhuǎn)移的治療同樣是一場(chǎng)持久戰(zhàn)，未來希望在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的共同努力下持續(xù)探索，相信一定能取得更大突破。

衡偉 教授

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院

出診時(shí)間：

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院總院

周一全天、周四上午

呼吸與危重科主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)肺癌工作委員會(huì)第一屆委員

江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)第8,9屆肺癌學(xué)組副組長

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺部腫瘤專委會(huì)常務(wù)委員

江蘇省抗癌協(xié)會(huì)第一屆腫瘤免疫與生物治療專委會(huì)常務(wù)委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺部腫瘤專委會(huì)江蘇省COE（肺癌規(guī)范化診治示范中心）主任

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺部腫瘤專委會(huì)患教中心副主任委員

江蘇省腫瘤防治聯(lián)盟肺癌專家委員會(huì)委員

方申存 教授

南京腦科醫(yī)院

出診時(shí)間：

南京腦科醫(yī)院

周一下午、周四上午

主任醫(yī)師、博士

呼吸二科主任、腦轉(zhuǎn)移瘤診療中心主任

南京醫(yī)科大學(xué)碩士研究生導(dǎo)師

江蘇省“333工程”培養(yǎng)對(duì)象

江蘇省“六大人才高峰”高層次人才

江蘇省“六個(gè)一工程”拔尖人才

江蘇省“科教興衛(wèi)”工程醫(yī)學(xué)重點(diǎn)人才

江蘇省老年學(xué)學(xué)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合診療專業(yè)委員會(huì)副主任委員

江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)科學(xué)分會(huì)青委副主任委員

中國老年學(xué)與老年醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤康復(fù)分會(huì)委員

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺部腫瘤專委會(huì)委員

中國健康促進(jìn)基金會(huì)呼吸病專委會(huì)委員

江蘇省社會(huì)辦醫(yī)療機(jī)構(gòu)協(xié)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)治療專委會(huì)委員

江蘇省醫(yī)師協(xié)會(huì)精準(zhǔn)醫(yī)療專委會(huì)委員

江蘇省生物技術(shù)協(xié)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)診療專委會(huì)委員

主持國家自然科學(xué)基金、江蘇省自然科學(xué)基金、中科院重大戰(zhàn)略先導(dǎo)專項(xiàng)、省市衛(wèi)健委、CSCO專項(xiàng)及科技局等課題15項(xiàng)，以第一或通訊作者發(fā)表SCI論文40篇。

徐濤 教授

上海長征醫(yī)院

出診時(shí)間：

上海長征醫(yī)院

周三下午 專家門診

神經(jīng)外科行政副主任

副主任醫(yī)師、副教授、碩士研究生導(dǎo)師

美國康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院訪問學(xué)者

上海市東方英才

上海市“醫(yī)苑新星”杰出青年醫(yī)學(xué)人才

浦江創(chuàng)新論壇青年先鋒

上海市“春昇杯”醫(yī)學(xué)創(chuàng)新人才

亞洲神經(jīng)腫瘤協(xié)會(huì)“青年醫(yī)師獎(jiǎng)”

上海市醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)外科學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)副主任委員

上海市抗癌協(xié)會(huì)腦轉(zhuǎn)移瘤專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)創(chuàng)傷外科醫(yī)師分會(huì)副總干事

中國卒中學(xué)會(huì)腦出血微創(chuàng)治療分會(huì)委員

美國神經(jīng)外科醫(yī)師學(xué)會(huì)（AANS）國際會(huì)員

美國神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)（SNO）會(huì)員

長期從事神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及神經(jīng)重癥相關(guān)研究，重點(diǎn)關(guān)注腦轉(zhuǎn)移瘤、腦膜轉(zhuǎn)移癌膠質(zhì)瘤等復(fù)雜神經(jīng)腫瘤的精準(zhǔn)診療與功能保護(hù)。在神經(jīng)腫瘤微創(chuàng)手術(shù)、腦功能評(píng)估及神經(jīng)調(diào)控技術(shù)方面具有豐富經(jīng)驗(yàn)，并開展超聲腦機(jī)接口等前沿技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化研究。

主持國家自然科學(xué)基金等各級(jí)課題11項(xiàng)，發(fā)表SCI論文30余篇，獲國家專利11項(xiàng)、軟件著作權(quán)2項(xiàng)，編纂專著3部、參譯7部。

張曉東 教授

南通市腫瘤醫(yī)院

出診時(shí)間：

南通市腫瘤醫(yī)院北院

周一下午 特需門診

周四全天 專家門診

呼吸腫瘤科副主任、主任醫(yī)師

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺部腫瘤專業(yè)委員會(huì)常委

中國醫(yī)促會(huì)胸部腫瘤分會(huì)委員

江蘇省整合醫(yī)學(xué)研究會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)常委

江蘇省生物協(xié)會(huì)腫瘤精準(zhǔn)專委會(huì)委員

江蘇省腫瘤防治聯(lián)盟第一屆肺癌專家委員會(huì)委員

中國老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)腫瘤康復(fù)分會(huì)青年委員會(huì)委

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)江蘇省肺癌規(guī)范化診治南通市示范中心（COE）負(fù)責(zé)人

中國醫(yī)促會(huì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員

南通市抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員

南通市腫瘤防治專科聯(lián)盟肺癌專業(yè)委員會(huì)主任委員

南通市醫(yī)師協(xié)會(huì)臨床精準(zhǔn)醫(yī)療醫(yī)師分會(huì)副主任委員

南通市醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)介入分會(huì)副主任委員

南通市醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)委員

JCO肺癌專刊中文版雜志編委

王季穎 教授

上海市肺科醫(yī)院

出診時(shí)間：

上海市肺科醫(yī)院總院(政民路507號(hào))

周二下午、周四上午

上海市肺科醫(yī)院延慶路門診(延慶路130號(hào))

周五上午

腫瘤科副主任醫(yī)師

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺部腫瘤專業(yè)委員會(huì)規(guī)范化患教中心秘書長

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)肺部腫瘤專業(yè)委員會(huì)常委

中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)呼吸病康復(fù)委員會(huì)專家委員

上海市抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會(huì)青年委員會(huì)常務(wù)委員

上海市女醫(yī)師協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)委員

上海市醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)專科分會(huì)呼吸肺癌學(xué)組委員

申龍海 教授

盤錦遼油寶石花醫(yī)院

出診時(shí)間：

盤錦遼油寶石花醫(yī)院本部

周四 腫瘤綜合專家門診

腫瘤一病區(qū)主任

與癌共舞論壇綜合交流區(qū)版主

九三學(xué)社盤錦油田支社主任委員

盤錦市政協(xié)委員

中國藥理學(xué)會(huì)教學(xué)與科普委員會(huì)名醫(yī)工作室 特聘專家

中國老年保健協(xié)會(huì)腫瘤多學(xué)科診療分會(huì)委員

中國抗衰老促進(jìn)會(huì)腫瘤營養(yǎng)分會(huì) 委員

遼寧基層衛(wèi)生協(xié)會(huì)腫瘤規(guī)范化治療專委會(huì) 副主任委員

遼寧細(xì)胞生物學(xué)會(huì)腫瘤智能醫(yī)療專委會(huì) 常務(wù)理事

遼寧省免疫學(xué)會(huì)腫瘤營養(yǎng)與免疫分委會(huì) 常委

北京腫瘤防治研究會(huì)免疫治療分委會(huì) 委員

盤錦市醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤營養(yǎng)分會(huì) 副主任委員

擅長：穿刺、消融、粒子治療、調(diào)強(qiáng)放療、深部熱療，累計(jì)接診腦膜轉(zhuǎn)移患者千人以上。

與癌共舞公眾號(hào)及網(wǎng)站及APP上發(fā)表的文章及討論僅代表作者或發(fā)帖人個(gè)人觀點(diǎn)，不代表平臺(tái)立場(chǎng)。

與癌共舞公眾號(hào)文章經(jīng)醫(yī)學(xué)編輯和版主審核，具有明顯謬誤和不良引導(dǎo)的文章將禁止發(fā)表。