當超級耐藥菌攻入大腦，華山感染團隊如何破局？

36歲的小張坐在病床上，悠閑地吃著半個西瓜，陽光從窗戶斜照進來，他的臉上看不出太多病痛的痕跡，頭發(fā)也已經全部長出來了，看不出手術的疤痕。但90天前，他還躺在icu的病床上，意識模糊，生命飄搖。

一切要從那場意外說起。

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不慎高處墜落，又遇超級耐藥菌感染

脾臟破裂、顱內出血、全身多處骨折，這是小張從4.5米高處墜落后，當?shù)蒯t(yī)院給的診斷。來到醫(yī)院后，當?shù)蒯t(yī)生緊急為他做了脾臟切除手術，但更大的考驗還在后面。

術后第五天，他開始高熱，無意識，體溫最高39.5度。退燒藥、冰毯物理降溫都沒用。痰培養(yǎng)結果顯示為碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌（crab），血宏基因組二代測序也檢出了鮑曼不動桿菌的序列。當?shù)蒯t(yī)生給予多種抗生素治療，但小張仍無好轉。

“這種超級細菌幾乎對所有常用抗生素都耐藥，如果感染了中樞神經系統(tǒng)，死亡率極高。”小張的家人不知道這些專業(yè)術語，他們只看到：人越來越迷糊。小張家屬急忙預約了華山感染李寧主任醫(yī)師的門診，住進了華山醫(yī)院虹橋院區(qū)感染科病房。

膠凍樣的腦脊液，超萬倍的感染指標

“這位患者應該是合并顱內感染了，來了就做腰穿！”感染科李寧主任醫(yī)師提前交代感染科王璇主治醫(yī)師。

正常人的腦脊液如自來水一樣清亮，而小張的腦脊液渾濁得像膠凍，才流了不到2ml就凝固了。檢查結果出來，所有人都倒吸一口涼氣：白細胞29600×10/l（正常值0-8×10/l）、蛋白大于12000mg/l（正常值0.15-0.45mg/l）；糖只有0.43mmol/l（正常值是2.5-4.5mmol/l），腦脊液二代測序顯示鮑曼不動桿菌，序列數(shù)8029。

這是什么概念？李寧醫(yī)生打了個比方：“就像腦脊液里養(yǎng)了一池子細菌。”更棘手的是，這種細菌對大部分常用的抗生素都耐藥。藥敏報告上，一排“耐藥”，觸目驚心。

“沒有先例，我們就做第一個”

針對小張的情況，華山感染耐藥菌精準診治團隊迅速聯(lián)合神經外科與icu進行多學科會診。擺在專家面前的，是一道極其棘手的難題：多項檢查顯示，crab已引起了小張的肺部與顱內感染。與此同時，他的肝、腎功能均已受損。這意味著醫(yī)生們陷入了一個近乎“死循環(huán)”的用藥困境：有用的藥無法通過血腦屏障，進得去大腦的藥無法消滅細菌，而勉強能用的藥，小張的身體又扛不住。

“要么，我們試試腦室內注射依拉環(huán)素？”李寧醫(yī)生提議。這是一種新型四環(huán)素類抗生素，而且不經腎臟代謝，對腎功能不全的患者相對安全。但問題是：依拉環(huán)素的血腦屏障通透性差，需要腦室內給藥，依拉環(huán)素用于顱內感染，國內外都沒有先例，更別說腦室內注射了。

“沒有先例，我們就做第一個。”

團隊和小張家屬充分溝通利弊，最終選擇了大劑量舒巴坦聯(lián)合依拉環(huán)素靜脈以及腦室內給藥的抗感染治療方案。在家屬的支持下，入院第3日，華山醫(yī)院神經外科外傷組團隊為小張進行了右側腦室外引流和左側ommaya囊植入術。ommaya囊埋在小張的頭皮下面，連著一條細管直通腦室，可以直接通過它往大腦里打藥。

逐漸恢復意識，指標卻時好時壞

術后第1天，強化抗感染方案正式啟動。除了常規(guī)的全身給藥，治療的核心轉向了腦室內局部給藥：通過此前植入的ommaya囊，直接向病灶中心投藥。

這并非簡單的注射，感染科王璇主治醫(yī)師必須在注藥過程中不斷回抽稀釋，通過極慢的勻速推注。推注結束后，還需臨時夾閉引流管兩小時。即便如此，每次注射完，小張還是會心率加快、體溫升高、頭痛加劇，這些應該是藥物對神經系統(tǒng)的刺激反應。

“看著他難受，我們心里也不是滋味。但隨著用藥次數(shù)增加，這些反應慢慢減輕了。”王璇醫(yī)生說。

隨著治療深入，小張的情況一天天變好：神志轉清，體溫恢復正常，頭痛減輕，肺部炎癥也在逐漸吸收。但幾天后，腦脊液檢查結果卻又陷入波動。

仔細排查，找出原因

起初，腦脊液指標出現(xiàn)斷崖式下降，白細胞從近3萬降至114，糖與蛋白也趨于正常，腦脊液培養(yǎng)隨之轉陰。然而，就在各項指標似乎已經“達標”時，二代測序結果再次回報檢出鮑曼不動桿菌，序列數(shù)387。團隊繼續(xù)用藥，直到涂片陰性、培養(yǎng)陰性、二代測序陰性。

但波動并未結束。進入鞏固期后，小張的腦脊液細胞數(shù)、糖、蛋白完全正常，但腦脊液二代測序報告上又出現(xiàn)了鮑曼不動桿菌，序列數(shù)66。

這種臨床癥狀與檢測數(shù)據，讓團隊一度陷入困惑：既然指標已經好轉，患者狀態(tài)也一天天變好，為什么細菌始終無法徹底清除？

團隊仔細分析小張的治療方案后，將目光鎖向了此前的給藥通道——ommaya囊。“小張顱內保留著ommaya囊，少量細菌很有可能附著在上面。”感染科劉其會主治醫(yī)師分析。這個顱內的人工植入物在最艱難的治療期，是突破血腦屏障、精準投藥的“生命通道”；但隨著治療進入尾聲，這個植入物卻成了細菌的“避風港”。

團隊隨即果斷決策，聯(lián)合神經外科拔除了ommaya囊，徹底鏟除了所有藏匿點。隨著后續(xù)鞏固治療，小張的腦脊液測序穩(wěn)步轉陰。

在歷經整整90天的拉鋸戰(zhàn)后，小張所有藥物停用，各項數(shù)據最終恢復正常。

終于可以出院回家了，小張一邊開心地吃著西瓜，一邊笑著說“當時真的差點以為挺不過來了。”

“但我們從沒想過放棄。”

一年后，小張回醫(yī)院復查。

他走進醫(yī)生辦公室，步伐穩(wěn)健，體重比去年重了近10公斤。一年前的他，還是一個意識模糊、瞳孔不等大的危重病人，現(xiàn)在能獨立生活、正常交流。

王璇醫(yī)生翻開他的化驗報告和既往資料，里面記錄著每一次腰穿結果、每一次用藥調整、每一個關鍵決策的時刻。

“當時真的差點以為挺不過來了。”他笑著重復了這句話。

“你不知道，當時有多兇險。”王璇醫(yī)生對小張說，“但我們從沒想過放棄。”

tips

碳青霉烯耐藥的鮑曼不動桿菌（crab）引起的中樞神經系統(tǒng)感染往往病情危重，可選擇的藥物有限，病死率極高。患者外傷后繼發(fā)crab感染并累及顱內，病情危重復雜，既需要選擇能夠有效透過血腦屏障的有效藥物，又要盡可能規(guī)避藥物不良反應，最終華山感染李寧教授團隊采用了大劑量舒巴坦聯(lián)合靜脈和腦室內注射依拉環(huán)素的強化抗感染治療方案，將患者從死亡線上拉回。

臨床的成功救治得益于以下幾點：

1.與神經外科的緊密協(xié)作

患者入院后完善影像檢查后立即行腦室外引流和ommaya植入術，以減輕癥狀并獲取腦脊液樣本行進一步分析。

2.抗感染方案的制定

多藥聯(lián)合，多途徑給藥，靜脈與腦室內注射聯(lián)合，以及新型抗生素的使用。

3.不良反應的監(jiān)測與處理

需要內科醫(yī)生的細致與謹慎的工作態(tài)度，同時還需要很多的時間與精力的付出。

4.醫(yī)患之間的充分溝通和信任

不同藥物在治療中樞耐藥菌感染的過程中需結合藥物的特征及細菌藥敏試驗結果，制定一系列精準的調整和聯(lián)合用藥策略。

團隊介紹

“我以為我挺不過來了”—— 一位外傷青年長達90天的超級耐藥菌“顱內清剿戰(zhàn)”

文丨華山感染

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上觀號作者：復旦大學附屬華山醫(yī)院