王運濤教授團隊最新研究成果為椎間盤退變防治提供了新路徑

近日，東南大學附屬中大醫院脊柱外科中心王運濤教授團隊在國際權威期刊《Cellular & Molecular Biology Letters》（IF=10.2，中科院一區）發表題為“Macrophage-derived legumain ameliorates excessive mechanical stress-induced ferroptosis of nucleus pulposus cells and intervertebral disc degeneration via integrin avβ3-Hippo signaling”的研究論文。該研究首次揭示了巨噬細胞來源的Legumain（LGMN）蛋白作為關鍵的力學感應分子，通過靶向髓核細胞整合素αvβ3并激活Hippo信號通路，從而抑制機械應力誘導的鐵死亡，發揮內源性保護作用，為椎間盤退變的防治提供了全新的干預靶點。王運濤教授為通訊作者，2023級博士生汪沛漾為第一作者。該工作得到國家自然科學基金及江蘇省高水平醫院建設項目的資助。

腰痛是全球范圍內致殘的主要原因，預計到2050年患者人數將超過8億。椎間盤退變是導致腰痛的核心病理基礎，而過度的機械應力是其最重要的非遺傳性誘因。盡管巨噬細胞在椎間盤退變中的炎癥作用已被廣泛認識，但其作為力學感受器、能否在機械應力下啟動內源性保護程序，目前尚不明確。

LGMN調控髓核細胞鐵死亡的分子機制

研究團隊首先通過單細胞測序分析人類椎間盤樣本，發現LGMN在CD68?巨噬細胞中特異性高表達，且與退變程度密切相關。通過構建巨噬細胞特異性LGMN敲除小鼠，研究者發現敲除LGMN會顯著加劇腰椎不穩誘導的椎間盤退變，揭示了LGMN是巨噬細胞響應機械應力的關鍵保護分子。為模擬體內機械應力環境，研究團隊建立了體外髓核細胞加壓培養模型，證實巨噬細胞來源的LGMN以劑量依賴方式保護髓核細胞免受機械應力誘導的退變，該效應可被LGMN特異性抑制劑RR-11a阻斷。分子機制方面，LGMN通過其28-291結構域直接結合于髓核細胞表面的整合素αvβ3，進而抑制RhoA活性、激活LATS1激酶，促使YAP1磷酸化并滯留于胞質，從而下調促鐵死亡基因（ACSL4、TFRC）的表達，抑制髓核細胞鐵死亡。髓核細胞特異性YAP1過表達可完全阻斷LGMN的保護效應，證實了Hippo/YAP信號軸的核心作用。上游調控機制研究顯示，機械應力可直接誘導巨噬細胞STAT3磷酸化及核轉位，進而結合LGMN啟動子促進其轉錄，STAT3敲除可阻斷該過程。基于上述發現，研究團隊開發了LGMN過表達小細胞外囊泡（LGMNOE-sEVs），在大鼠尾椎加壓退變模型中，椎間盤內注射LGMNOE-sEVs有效減輕了髓核組織鐵死亡、恢復了椎間盤高度及基質組分，延緩了退變進程。該研究闡明了巨噬細胞來源LGMN作為內源性力學感應分子、通過整合素αvβ3-Hippo信號軸抑制髓核細胞鐵死亡的關鍵作用，為椎間盤退變的防治提供了新路徑。（編輯 劉敏 校對 王倩 編審 程守勤）