永生夢(mèng)碎！克隆不能無限續(xù)命：小鼠連續(xù)克隆58代后，基因突變的積累最終導(dǎo)致生命崩潰

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

1997 年，克隆羊多莉誕生，引起全球轟動(dòng)。不久后，日本科學(xué)家若山照彥及成功創(chuàng)造了首個(gè)克隆鼠。

此后，若山照彥一直在不斷突破克隆鼠的界限。他使用了取自活鼠、死鼠、冷凍 16 年的死鼠、凍干細(xì)胞以及來自鼠尿中的細(xì)胞并成功克隆出小鼠，目前，他正嘗試從鼠糞中提取的細(xì)胞克隆出小鼠。

數(shù)十年前，他和合作者（也是他的妻子）若山清香共同開啟了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)——僅通過克隆技術(shù)能讓一只小鼠生命延續(xù)多久。2013 年，他們已成功延續(xù)克隆 25 代，他們?cè)诎l(fā)表于Cell Stem Cell的論文中寫道：我們的研究結(jié)果表明，反復(fù)迭代克隆是可行的。這意味著，如果技術(shù)足夠高效，或許可以無限期地克隆動(dòng)物（our results show that repeated iterative recloning is possible and suggest that, with adequately efficient techniques, it may be possible to reclone animals indefinitely）。

然而，麻煩很快到來，盡管他們努力維持實(shí)驗(yàn)條件的一致性，但在第 27 代之后，克隆小鼠變得越來越困難，到了第 58 代，他們已經(jīng)完全無法再克隆出小鼠了。

2026 年，他們將這些發(fā)現(xiàn)發(fā)表于Nature Communications期刊，論文題為：Limitations of serial cloning in mammals（哺乳動(dòng)物連續(xù)克隆的極限）。

克隆技術(shù)可以將一個(gè)哺乳動(dòng)物個(gè)體無限復(fù)制下去嗎，這項(xiàng)研究給出了明確答案——不行。這也是首次通過實(shí)驗(yàn)表明，無性繁殖對(duì)于哺乳動(dòng)物而言是不可持續(xù)的，如果哺乳動(dòng)物進(jìn)行無性繁殖，基因突變（尤其染色體缺失等大型突變）會(huì)在世代間累積，最終導(dǎo)致該克隆譜系的終止。

一場(chǎng)持續(xù) 20 年的生命“復(fù)制”實(shí)驗(yàn)

早在 2005 年，日本山梨大學(xué)的若山照彥團(tuán)隊(duì)就開啟了一項(xiàng)前所未有的實(shí)驗(yàn)：他們從一只雌性小鼠（供體）身上取得體細(xì)胞，通過核移植技術(shù)克隆出第一代小鼠，然后再用這只克隆鼠的體細(xì)胞去克隆第二代，如此反復(fù)，像一場(chǎng)生命的“接力賽”。

最初，實(shí)驗(yàn)似乎很順利。克隆成功率甚至隨著代際增加而略有提升，到第 26 代時(shí)達(dá)到了 15.5%。這讓研究團(tuán)隊(duì)一度樂觀地認(rèn)為，連續(xù)克隆或許可以無限進(jìn)行下去。

然而，轉(zhuǎn)折點(diǎn)很快出現(xiàn)，在第 27 代之后，克隆成功率開始持續(xù)下降，到了第 57 代，平均成功率已暴跌至 0.6%。最終，所有第 58 代的克隆鼠都在出生后第二天死亡，實(shí)驗(yàn)被迫終止。

小鼠連續(xù)克隆的成功率及其壽命

20 年間，研究團(tuán)隊(duì)從單只供體小鼠開始，歷經(jīng) 58 代，進(jìn)行了 30000 多次克隆嘗試，歷經(jīng)，共培育出了超過 1200 只克隆鼠，終于達(dá)到了單只小鼠連續(xù)克隆次數(shù)的極限。

外表正常，但突變?cè)谇那姆e累

令人驚訝的是，在這些“復(fù)制品”生命的大部分時(shí)間里，它們看起來與普通小鼠并無二致：體重正常、壽命正常（約 2 年），連克隆鼠常見的巨大胎盤異常也沒有隨著代際增加而惡化。

但真正的危機(jī)隱藏在 DNA 深處——通過對(duì)不同世代克隆鼠進(jìn)行全基因組測(cè)序，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，有害基因突變正在隨著每一次克隆而不斷積累。從第 1 代到第 57 代，平均每代會(huì)產(chǎn)生約 69 個(gè)單核苷酸突變和 1.4 個(gè)小片段插入/缺失。更致命的是，還出現(xiàn)了大型染色體結(jié)構(gòu)變異，例如一條 X 染色體的完全丟失、染色體的大片段缺失或易位。

這些突變中，有相當(dāng)一部分位于基因的關(guān)鍵功能區(qū)。研究數(shù)據(jù)顯示，從第 23 代到第 57 代（克隆成功率的下降期），具有潛在破壞性的突變比例顯著高于前期。這就像對(duì)一份文件不斷復(fù)印，最初幾次只是有些微模糊，但模糊不斷疊加，最終導(dǎo)致關(guān)鍵信息無法識(shí)別，整份文件報(bào)廢。

有性生殖：生命自帶的“糾錯(cuò)機(jī)制”

既然連續(xù)克隆走不通，那么這些瀕臨極限的克隆鼠，能否通過傳統(tǒng)的“有性生殖”來延續(xù)血脈呢？該實(shí)驗(yàn)給出了一個(gè)充滿希望的答案——可以。

當(dāng)?shù)?50 代、第 55 代的克隆雌鼠與正常雄鼠交配時(shí)，它們能夠成功受孕，但產(chǎn)仔數(shù)銳減至平均 2-3 只，遠(yuǎn)低于正常的 10 只左右，這表明它們的卵子積累了大量致死突變。

但神奇的是，當(dāng)這些克隆鼠通過有性生殖生下的小鼠的下一代再繼續(xù)生育時(shí)，它們的產(chǎn)仔數(shù)又恢復(fù)到了接近正常的水平（7 只），胎盤大小也恢復(fù)正常。這意味著，有性生殖過程中的減數(shù)分裂和受精作用，像一套精密的“校對(duì)修復(fù)系統(tǒng)”，清除了克隆積累的大部分遺傳異常，讓生命重回正軌。

為何“有性生殖”不可替代？

這項(xiàng)研究從根本上解釋了，為何在自然界中，哺乳動(dòng)物幾乎從不采用克隆這樣的無性生殖方式來延續(xù)物種。對(duì)于復(fù)雜的哺乳動(dòng)物而言，有性生殖雖然效率低下，但卻是一種進(jìn)化上的必要策略——

1、清除有害突變：減數(shù)分裂和基因重組能打亂并稀釋累積的錯(cuò)誤，防止它們像“滾雪球”一樣摧毀整個(gè)種群。

2、維持基因多樣性：多樣性是應(yīng)對(duì)環(huán)境變化和疾病的基石，而克隆只會(huì)產(chǎn)生基因相同的副本。

這項(xiàng)研究對(duì)克隆技術(shù)的應(yīng)用也敲響了警鐘，它意味著，利用克隆技術(shù)進(jìn)行瀕危物種復(fù)育或優(yōu)質(zhì)家畜大規(guī)模復(fù)制，可能存在無法逾越的世代極限。克隆可以作為保存基因的應(yīng)急手段，但無法替代自然繁殖來維持一個(gè)健康、可持續(xù)的種群。

這項(xiàng)歷經(jīng)二十年的實(shí)驗(yàn)提示我們，哺乳動(dòng)物無法通過克隆實(shí)現(xiàn)永生，那條曲折的、充滿隨機(jī)組合的“有性生殖”之路，看似低效，卻是生命在漫長進(jìn)化中為自己選擇的、對(duì)抗遺傳錯(cuò)誤和適應(yīng)不確定未來的最穩(wěn)健策略。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-69765-7