捋一捋，前列腺癌的幾個創新立項思路！

特別是轉移性去勢抵抗性前列腺癌mCRPC的現有療法雖能延長患者生存期，但臨床對更有效、靶向性更強的治療手段依然需求迫切。

KLK2、STEAP2 這幾個前列腺癌的經典靶點延展出的TCE、核藥、ADC等不同的modality，每個賽道都已卷的不像樣了。

從立項角度常規玩法就太沒創意了，胖貓最近發現了幾個新的立項思路，分享給大家。

01

免疫重置，局部增敏

采用這個策略的公司是 Candel Therapeutics，在腫瘤局部誘導免疫原性細胞死亡，釋放腫瘤相關抗原，從而啟動或增強全身性抗腫瘤免疫應答。通過在腫瘤原位基因改造，將“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤。

公司的核心技術是基于復制缺陷型腺病毒的基因療法aglatimagene besadenovec (CAN-2409)。

CAN-2409被直接注射到前列腺腫瘤中，將胸苷激酶基因遞送至腫瘤細胞。

當與口服伐昔洛韋（一種抗病毒前藥）聯用時，胸苷激酶將伐昔洛韋轉化為細胞毒性代謝產物，阻斷DNA合成并誘導腫瘤細胞死亡。

這一過程會釋放出腫瘤抗原，并在預激活的腫瘤微環境中引發特異的CD8+ T細胞抗腫瘤免疫反應。

02

靶向免疫抑制細胞

此策略 通過對腫瘤微環境中的免疫抑制細胞進行特異性清除或功能調控，解除免疫抑制，恢復T細胞抗腫瘤活性。

經典的案例是Coherus Oncology的高選擇性細胞溶解性CCR8單克隆抗體tagmokitug (CHS-114)。

CHS-114靶向表達CCR8的腫瘤調節性Tregs，且不表現出脫靶結合。Tregs是腫瘤微環境中主要的免疫抑制細胞，其耗竭能夠有效解除效應T細胞的抑制，從而增強抗腫瘤免疫。

通過對特定免疫抑制細胞亞群進行高度特異性的靶向干預，以避免對廣譜免疫細胞的非特異性影響。

目前Coherus Oncology已經跟強生簽訂了合作協議，與強生的TCE 聯用，可進一步增強T細胞的抗腫瘤效力。

03

CD46靶點 ADC

CD46是 前列腺癌及其他腫瘤中高表達，而在大多數正常組織中表達有限，是一個非常好的新靶點。Kyntra Bio開發了靶向CD46的潛在的同類首創全人源抗體藥物偶聯物FG-3246 (FOR46)。

FG-3246的抗體部分結合細胞表面抗原CD46，結合后ADC發生內吞，并在胞內釋放細胞毒性載荷微管抑制劑MMAE，誘導癌細胞死亡。

該公司同時開發了伴隨診斷PET成像劑FG-3180，利用相同CD46靶向抗體和89Zr示蹤劑，實現患者選擇和療效評估。

04

分子降解劑，靶向不可成藥靶點

該策略利用新興的蛋白降解技術，靶向傳統小分子抑制劑難以作用的腫瘤關鍵蛋白，從而干預癌細胞的生存機制。

Monte Rosa Therapeutics的分子膠降解劑MRT-2359是一種高效、高選擇性、口服生物利用度高的GSPT1分子膠降解劑。

GSPT1是翻譯終止因子，而MYC驅動前列腺癌需要高度依賴增強的癌蛋白翻譯來支持快速增殖。MRT-2359通過選擇性降解GSPT1，破壞蛋白質翻譯過程，從而利用MYC驅動腫瘤的這一脆弱性。

識別癌細胞中存在的“脆弱點”（如特定通路對某種蛋白的高度依賴），并利用分子膠降解劑等新型藥物模式，靶向并降解傳統小分子抑制劑無法有效抑制的靶蛋白，從而開辟新的治療途徑。

05

小結

綜上所述，前列腺癌新藥研發的技術立項邏輯呈現出多元化和精準化的趨勢。無論是通過免疫重編程、靶向免疫抑制、精準遞送細胞毒性載荷、探索新型降解劑，還是優化TCEs的安全性和特異性，以及貫穿始終的生物標志物指導，這些策略都旨在從分子層面深入理解疾病機制，并開發出更有效、更安全的治療方案，以滿足前列腺癌患者巨大的未滿足臨床需求。