前列腺癌 mRNA 疫苗：新希望與挑戰(zhàn)

摘要：最近翻了npj Vaccines剛發(fā)的一篇重磅綜述，講前列腺癌mRNA疫苗的最新進(jìn)展。說(shuō)實(shí)話(huà)，前列腺癌一直是免疫治療的老大難，免疫冷、耐藥快、轉(zhuǎn)移兇。這篇文章把從機(jī)制到臨床，再到未來(lái)方向都講透了。我整理了最核心的內(nèi)容，帶大家看看這個(gè)領(lǐng)域到底走到哪一步了。

一、前列腺癌的治療困境

前列腺癌，是全球男性發(fā)病率最高的癌癥。每年帶走幾十萬(wàn)人的生命。傳統(tǒng)治療手段很多，手術(shù)、放療、化療、激素治療都有。但到了轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）階段，幾乎所有治療都會(huì)失效。患者的預(yù)后極差。核心問(wèn)題出在免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）。前列腺癌是典型的“冷腫瘤”，免疫細(xì)胞根本進(jìn)不去。

圖1 驅(qū)動(dòng)前列腺癌進(jìn)展和治療耐藥的關(guān)鍵信號(hào)通路及分子改變

TME 里的“反派”很多。調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Tregs）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）會(huì)直接殺死殺傷性 T 細(xì)胞。還有腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（M2-TAMs）和癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs），一個(gè)負(fù)責(zé)給腫瘤供血，一個(gè)負(fù)責(zé)筑墻。就算疫苗能激活免疫細(xì)胞，也會(huì)被這些屏障擋在外面。這也是之前很多免疫治療失敗的原因。

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二、mRNA 疫苗：不一樣的免疫治療思路

mRNA 疫苗的出現(xiàn)，給這個(gè)死局帶來(lái)了轉(zhuǎn)機(jī)。它和傳統(tǒng)治療完全不同。不是直接殺癌細(xì)胞，而是教免疫系統(tǒng)自己識(shí)別并消滅癌細(xì)胞。它的核心是脂質(zhì)納米顆粒（LNP）。這個(gè)小顆粒能保護(hù) mRNA 不被降解，精準(zhǔn)送到抗原呈遞細(xì)胞里。

圖2 前列腺癌 mRNA 疫苗開(kāi)發(fā)的機(jī)制流程：從抗原選擇到臨床驗(yàn)證

抗原選擇是疫苗成功的關(guān)鍵。目前主要用腫瘤相關(guān)抗原（TAAs），比如PSMA、PSA、PAP。 這些抗原在前列腺癌細(xì)胞上高表達(dá)，正常細(xì)胞上很少。能最大程度避免誤傷。 未來(lái)的方向是腫瘤特異性新抗原（TSAs），只存在于癌細(xì)胞上，完全不會(huì)引起自身免疫。

表1 治療性腫瘤疫苗的類(lèi)型對(duì)比

三、臨床轉(zhuǎn)化的喜與憂(yōu)

目前 mRNA 疫苗的臨床數(shù)據(jù)，喜憂(yōu)參半。BioNTech 的CV9103和CV9104是走得最遠(yuǎn)的。CV9104 在 IIb 期試驗(yàn)中，讓 64% 的患者產(chǎn)生了 T 細(xì)胞應(yīng)答。但遺憾的是，它沒(méi)能顯著延長(zhǎng)患者的總生存期。這也是目前所有前列腺癌疫苗面臨的共同問(wèn)題。

表2 前列腺癌 mRNA 疫苗主要臨床試驗(yàn)進(jìn)展

說(shuō)起來(lái)，唯一獲批的前列腺癌疫苗Sipuleucel-T，效果也很有限。它只能延長(zhǎng)患者約 4 個(gè)月的生存期，而且不能延緩腫瘤進(jìn)展。核心原因還是 TME 的抑制作用。激活的 T 細(xì)胞一到腫瘤周?chē)捅?“繳械” 了。

四、破局之路：聯(lián)合治療 + AI 賦能

單靠 mRNA 疫苗肯定不行。現(xiàn)在的共識(shí)是，必須走聯(lián)合治療的路線(xiàn)。 最有希望的是和免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）聯(lián)用。疫苗負(fù)責(zé) “加熱” 冷腫瘤，ICIs 負(fù)責(zé)解除 T 細(xì)胞的抑制。 BioNTech 已經(jīng)在做 CV9104 聯(lián)合阿維魯單抗的試驗(yàn)，早期數(shù)據(jù)看起來(lái)不錯(cuò)。

圖3 前列腺癌免疫抑制網(wǎng)絡(luò)及 mRNA 疫苗聯(lián)合治療策略

表3 現(xiàn)有前列腺癌治療與 mRNA 疫苗的整合機(jī)會(huì)

AI 的加入，更是讓這個(gè)領(lǐng)域如虎添翼。AI 能從海量基因組數(shù)據(jù)中，精準(zhǔn)預(yù)測(cè)最有潛力的新抗原。比人工篩選快幾百倍，準(zhǔn)確率也更高。它還能優(yōu)化 mRNA 序列和 LNP 配方，讓疫苗更穩(wěn)定、更有效。坦白講，沒(méi)有 AI，個(gè)性化疫苗根本不可能普及。

表4 前列腺癌腫瘤疫苗常用抗原匯總

五、未來(lái)的方向和挑戰(zhàn)

未來(lái)的前列腺癌 mRNA 疫苗，會(huì)朝著三個(gè)方向發(fā)展。第一是更精準(zhǔn)的遞送系統(tǒng)。下一代 LNPs 會(huì)直接靶向淋巴結(jié)，用更小的劑量產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。第二是真正的個(gè)性化。每個(gè)患者的腫瘤都不一樣，AI 會(huì)根據(jù)患者的基因組，定制專(zhuān)屬疫苗。第三是更強(qiáng)大的聯(lián)合方案。除了 ICIs，還會(huì)和放療、PARP 抑制劑、甚至 CAR-T 聯(lián)用。

當(dāng)然，挑戰(zhàn)也很多。個(gè)性化疫苗的成本還是太高，生產(chǎn)周期也長(zhǎng)。還有偽進(jìn)展的問(wèn)題。免疫細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤，在影像上看起來(lái)像腫瘤長(zhǎng)大了，容易誤判。而且長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)還不足，會(huì)不會(huì)引起自身免疫病，還需要更長(zhǎng)時(shí)間的觀察。

我更愿意相信，mRNA 疫苗不會(huì)取代現(xiàn)有治療。它會(huì)成為標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分。再過(guò) 5-10 年，我們可能會(huì)看到這樣的場(chǎng)景：前列腺癌患者確診后，先做基因測(cè)序，然后定制個(gè)性化 mRNA 疫苗，再聯(lián)合 ICIs 和激素治療。 把晚期前列腺癌變成一種慢性病，不是沒(méi)有可能。

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