可靠的轉化PK/PD研究是提高創新研發成功率的關鍵

近年來，中國創新藥研發蓬勃發展、高歌猛進。在全行業的努力下，中國創新企業讓一切可成藥的熱門靶點研發在拼速度的比拼中內卷成了紅海，也讓中國患者有了全球最多的、經濟的PD-1/PD-L1單抗可供選擇。但也應看到國內創新研發的成功率仍處于低位，創新研發的產出率有待提高；創新醫藥研發的原創能力、轉化研究能力仍有極大提升的空間。

根據近年來披露的研究數據，中國創新研發的整體成功率，特別是II期臨床研究的成功率仍顯著低于國際水平。通過對比2024年Nature Reviews Drug Discovery上的一篇文章對中國創新藥在美國開展臨床研發的成功率，以及BIO與QLS Advisors在2021年聯合發布的報告披露的國際藥企各研發階段的成功率，可以發現中國創新藥在美國開展的各臨床研究階段的成功率均顯著低于國際水平，整體累計成功概率僅為國際水平的1/4（1.7% vs 7.9%），且II期臨床成功率尤其顯著低于國際水平（17% vs 28.9%）。

中國創新藥在美研發各階段成功率與國際水平的對比

不論國內或是國外的創新藥，II期臨床階段的研發成功率都是顯著低于其他各階段，且因有效性和安全性原因失敗的項目約占3/4強。大部分情況下，II期臨床試驗是在患者體內首次開展的系統的POC研究。這就決定了II期試驗本身就是在探索中找尋出路，在反復中柳暗花明，天生就具有較大的不確定性。根據既往文獻的回顧分析，II期臨床中失敗的原因主要是有效性問題（近年來占比約為50%），其次為安全性問題（約占1/4）和策略性原因（約占1/4）。導致II期試驗有效性不足的可能原因有：（1）靶點驗證不充分，作用于靶點后并不能或不足以產生有臨床意義的效果；（2）藥物在靶部位的暴露不充分，表現為暴露水平低或有效暴露持續時間不足。因此，要解決造成II期臨床研究的低成功率的問題還應向前回溯到早期研發階段，從支持開展II期臨床的靶點分子特性和早期臨床研究數據中總結經驗、尋找規律。

歷年來II期臨床失敗原因分析

圖片源自Curr Pharm Des. 2005;11(27):3545-59. Nat Rev Drug Discov. 2016 Dec; 15(12): 817-818. Nat Rev Drug Discov. 2011 May;10(5):328-9.

怎樣提高創新藥研發成功率？

怎樣才能提高II期研究的成功率進而提升創新研發的效率呢？阿斯利康在2011年前后就通過提出5R原則為這一問題提出了解決思路。2005-2010年，阿斯利康的II期臨床階段的成功率僅為15%，大大落后于其他藥企的29%，且主要失敗的原因為有效性不足。為了改善公司研發產出率低的問題，阿斯利康在2011推動了研發策略變革，提出了5R研發理念，并基于這一理念開展全方面的研究并全面評估在研管線的研發成功率。5R原則中的Right target對靶點與臨床療效的相關性及可轉化性提出了要求，確保靶點選擇正確；Right tissue明確了藥物需在靶組織有合適的暴露和產生藥效作用強度及時長、強調了非臨床及臨床PKPD關系證據，確保藥物充分作用于靶點；Right safety要求對靶點作用機制有充分理解，且產品具有足夠的安全窗、相對較低的脫靶、代謝致毒及基因毒性風險，確保用藥安全；Right patients要求以獲益-風險評估為基礎、以生物標志物為導向選擇對藥物有最佳響應的患者以實現最大獲益，確保臨床有效、安全；Right commercial potential著眼于產品競爭態勢，明確產品開發的差異化優勢和可商業化潛力，找準市場定位，確保商業化成功。此外，阿斯利康在通過5R框架聚焦臨床需求、科學決策的同時，也通過創建Right culture筑牢企業價值觀體系以確保方向正確，實現了持久變革。Right Culture強調“Truth-seeking”以求真，保證研發決策基于真實的數據和科學邏輯的理性；推動為項目提出“killer question”以求實時發現問題、識別風險，進而通過進一步的研究評估合理控制風險。

阿斯利康提出并踐行的5R原則

圖源自Nature Reviews Drug Discovery volume 17, pages167–181 (2018)

通過這一變革體系，阿斯利康的研發成功率提升顯著。在2012-2016年間，阿斯利康的II期研究階段的成功率提升到了43%，遠遠高于業界同期的18%和阿斯利康在2005-2010年見的15%；從候選分子確定到上市的整體成功率在2012-2017年達到了19%，遠遠高于業界同期和阿斯利康在2005-2010年加間的4%。因此，通過科學、嚴謹的非臨床和臨床研究全面表征產品的PK、PD、有效性及安全性特征并據此開展嚴謹、理性的評估可以推動高臨床價值優質項目快速推進，也可以及時停止不易成藥的項目避免資源的浪費，最終實現在科學的研究和真實的數據的基礎上對創新研發的不確定性的合理控制，從而提升研發成功率。

阿斯利康與全行業的各研發階段在5R原則實施前后的成功率對比

圖源自Nature Reviews Drug Discovery volume 17, pages167–181 (2018)

開展全面、有效的轉化PK/PD研究的意義

5R原則只是一個關于產品評估要點的原則性文件，其各項與科學研究相關的原則需要在具體的臨床前轉化PK/PD研究中體現。近期，阿斯利康的早期研發部門對既往產品的轉化PK/PD研究的情況進行了回顧性分析，明確了基于非臨床研究數據的轉化PK/PD研究在提升項目研發成功率方面的作用，主要發現如下：

• 轉化PK/PD研究在提升創新研發成功率方面起關鍵作用，可通過確定可靠的go/no-go標準及優化實驗設計加速研發決策；

• 非臨床及轉化PK/PD數據可有效預測患者體內藥物-靶點相互作用的暴露-效應（ER）關系；

• 基于全面的非臨床轉化PK/PD研究數據，83%的分子預測的藥物-靶點相互作用的ER關系在測定值的3倍以內（0.3-3）；

• 實施全面的非臨床轉化PK/PD研究的項目在機制驗證試驗中的成功概率為85%，遠高于開展基本非臨床研究項目33%的成功率；

全面非臨床PK/PD研究和基本非臨床PK/PD研究的POM成功率對比

圖片源自Drug Discov Today. 2025 Jul;30(7):104417.

基于非臨床及轉化PK/PD模型研究數據可以確定產生臨床活性所需的靶點作用的強度和時長，以及在人體產生預期的靶點作用所需的暴露水平和劑量。這一非臨床轉化PK/PD研究的框架正是對5R原則中的Right target、Right tissue和Right safety的闡釋，而非臨床研究中關于預測性biomarker的研究也可為臨床選擇Right Patients提供探索方向。全面的非臨床轉化PK/PD研究研究的主要目標有兩個：（1）以扎實、可靠的非臨床研究數據指導臨床設計出可高效執行的方案（如準確、合理的劑量、給藥方案、PK/PD/Biomarker采樣點等）；（2）提升項目臨床開發的成功率及促進早期go/no-go決策的科學、高效。此外，基于全面的非臨床轉化PK/PD研究數據，可實現準確及可靠地預測人體劑量-PK/PD關系，進而促進臨床各階段的快速決策、推進，加快臨床開發進程；可以設計更合理的毒理試驗計劃和方案，高效支持上市申請；可以準確制定CMC研制計劃及物料采購計劃，節約經費、提升效率；也可為準確預估商業化前景提供支持，進而促進準確評估產品開發價值。因此，基于這一框架產生的數據可以作為臨床劑量遞增試驗設計、設置基于PK或PD指標的項目go/no-go標準（包括POM試驗在內地各早期研發階段）和開展劑量及給藥方案優化的依據，更高效推進創新項目的早期臨床研發及決策。但現實中，有不少企業僅開展以支持IND報批為目的的非臨床研究，不關注現有數據是否能開展轉化PK/PD分析以支持臨床更高效開展。當未獲得充分的臨床前和轉化PK/PD研究數據時，只能單一的依賴在早期臨床試驗中有限例數的患者中獲得的高異質性的數據進行早期臨床研發階段的go/no-go決策。考慮到臨床研發階段研究費用較高且患者個體差異較大，這種決策模式費時費力，且一般受限于樣本量，并不能給出高質量的決策依據。

因此，基于全面地非臨床PK/PD研究地數據對人體地PK/PD關系、有效暴露水平和劑量進行預測可以使臨床地探索更有針對性、更高效。但每位從事新藥研發的同仁都能理解到：基于非臨床PK/PD數據預測臨床劑量及PK/PD關系存在較大的不確定性，預測結果可能存在較大的偏差。產生這些偏差的原因主要有兩方面：（1）科學層面，主要是非臨床研究中使用的體外及動物實驗體系是否與人體真實情況相關，也即非臨床研究的獲得的PK/PD研究結果是否可以外推到人體；（2）實施層面，是否有全面表征PK/PD關系的非臨床研究數據可以用來預測人體PK/PD關系。理想的情況下，若項目可使用與人相關的試驗體系闡明PK/PD關系且基于全面的非臨床數據及轉化PK/PD研究明確了產品的臨床前PK/PD關系及轉化的不確定性，預測的人體PK/PD關系可以達到較高的成功率（85%，阿斯利康數據）；而若無與人體相關的非臨床試驗體系且只完成了支持IND報批的基本的非臨床PK/PD研究，則預測的人體PK/PD關系成功的概率必然很低（33%，阿斯利康數據）。

當然，也會有項目僅開展了簡單的IND報批研究但預測準確的案例。但隨著創新轉向更早的fast-follow或原創性創新，這種偶然為之的幸運必然敵不過概率分布的碾壓，最終也會隨著案例的累積回歸低準確率的平常。此外，完成了全面的非臨床PK/PD研究可以讓POM試驗成功的概率大幅提高，并不能確保項目一定在POM試驗中成功。但全面的非臨床PK/PD研究可有助于設定清晰的PK或PK/PD go/no- go標準以便在早期研發中更高效的決策是否繼續開發，避免長期費時費力的探索和關鍵決策時的茫然無措、猶豫徘徊。從事創新研發，需要在平衡風險、速度的同時，基于對前期數據的全面理解去識別風險、控制風險，而非淡化風險乃至掩耳盜鈴般無視風險、遮蓋風險，或寄希望于命運垂青、手氣爆棚。只有通過充分表征靶點特性和產品的非臨床PK/PD特征、獲得扎實的數據并為每個研發階段設定清晰明確的go/no go標準才能更高效推進項目研發、提升創新項目臨床開發成功率。目前，阿斯利康在2020-2021年的研究項目均推行了全面的非臨床PK/PD研究的策略。

阿斯利康已在所有創新項目中推行全面非臨床PK/PD研究

圖片源自Drug Discov Today. 2025 Jul;30(7):104417.

怎樣才算全面的非臨床PK/PD研究？

全面的非臨床轉化PK/PD研究應基于與人體相關的體外及體內模型開展研究，獲得非臨床PK/PD關系數據并外推到人體以支持臨床方案設計和產品開發決策。對于非臨床的體外、體內藥效研究，很多人單純從生物學、藥效學的角度，以觀察到藥效作用為目標設計體外、體內藥效試驗，多忽略了對劑量-PK/PD關系、PD及生物標志物和藥物在靶部位的暴露強度和時長的考察。忽略對影響藥效的物質基礎、量效關系及相關藥效學標志物/生物標志物的考察就無法準確預估人體的有效暴露水平和劑量，也無法針對性的在臨床監測相關標志物進行PK/PD關系分析。此外，轉化PK/PD模型的建立過程是對既往非臨床PK/PD數據進行建模求解的數學運算過程，其模型結構和模型分析的準確性嚴重依賴輸入的非臨床研究數據。若用于建模的非臨床數據存在未知系統偏差、質量不高、PK/PD關系或量效關系不清以及靶點分布/藥物暴露存在種屬間差異，則轉化PK/PD模型給出的結果也不會準確。因此，全面的非臨床轉化PK/PD研究需要基于靶點和產品的特點，選擇與人體相關程度高的體外及體內模型闡明產品的劑量-PK/PD關系并探索藥效學標志物和生物標志物，然后基于獲得的高質量的非臨床數據建立轉化PK/PD模型后才能相對準確地外推人體的劑量-PK/PD關系。

雖然，數據越多，轉化的成功概率越高，但創新研發畢竟必須平衡質量和速度的關系，不可能投入海量的資源搞清轉化研究的方方面面。全面的非臨床轉化PK/PD研究不是面面俱到的研究，而應聚焦影響產品臨床轉化的關鍵問題開展揭示風險的試驗并針對性進行風險的識別和管控，進而提出尚未解決或驗證的問題作為進入下一階段的風險考量用于產品開發決策。

不同非臨床轉化PK/PD研究特征的對比

總結

每一名從事新藥研發的同仁都渴望通過自己的努力研發出能切實給患者帶來獲益的新藥。選擇正確的策略方法能更容易地讓我們找對努力的方向，進而收獲豐碩的成果。

• 對于me-too類藥物來說，參照同類藥物研發經驗快速推進很重要，簡單的非臨床轉化PK/PD研究可能已然滿足要求，但全面的非臨床轉化PK/PD的研究可能仍對臨床開發的快速開發提供便利；

• 對于me-better藥物來說，通過全面的非臨床轉化PK/PD的研究可有助于發現潛在的有效性或安全性的競爭優勢，且可基于充分的轉化PK/PD數據支持臨床開發的簡化設計，更高效推進臨床開發；

• 對于無可參照數據的fast-follow或FIC項目來說，扎實開展全面的非臨床PK/PD研究，憑借對靶點及產品PK/PD關系的理解尋找迭代升級策略優中選優，可使項目在這個內卷的時代更易勝出。

創新研發是高風險工作，但高風險并不代表風險不可被預知、不可被探查、不可被化解。全面的非臨床PK/PD研究就是識別創新藥開發風險的關鍵利器。千萬不能以高風險為借口放任風險存續進而放棄當下可以創造精品更新迭代的機會，更應該以積極的態度對自己提出“killer question”以提前解決問題、建立優勢。

在轉化研究中求索，在求索中進化，以逢山開路、遇水架橋的態度必然到達理想的彼岸。

參考文獻：

Nat Rev Drug Discov. doi: 10.1038/d41573-024-00079-3.

Nature Reviews Drug Discovery. doi:10.1038/d41573-021-00190-9

Curr Pharm Des. 2005;11(27):3545-59.

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Nat Rev Drug Discov. 2011 May;10(5):328-9.

Drug Discov Today. 2025 Jul;30(7):104417.