圍繞GLP-1受體激動劑近20年的致癌疑云

2005年，第一款GLP-1受體激動劑艾塞那肽獲批上市，用于治療2型糖尿病。2014年，首個用于減重適應癥的GLP-1受體激動劑問世，即利拉魯肽。后續又上市了多款GLP-1類藥物，如度拉糖肽、阿必魯肽、利司那肽、司美格魯肽及替爾泊肽等。你會發現，大部分上市的GLP-1類藥物的標簽中都有一個共同且醒目的黑框警告，如下所示。

什么意思呢？簡言之，這類藥物在臨床相關劑量下可在嚙齒類動物中誘發甲狀腺C細胞腫瘤。目前尚不清楚是否會在人類中引起甲狀腺C細胞腫瘤（包括甲狀腺髓樣癌，MTC）。故，禁用于有MTC個人史或家族史的患者，以及患有多發性內分泌腺瘤綜合征2型（MEN2）的患者。值得一提的是，這些黑框警告直至這類產品2025年最新的標簽中，依然還在保留，說明風險尚未排除。本來就是用來降降糖，減減重，怎么還把甲狀腺腫瘤給引出來了。雖然如果一定要得一種癌癥，大多數人估計會選甲狀腺這個懶癌。但從這個產品的適應癥來看，相信你寧愿做個胖子，也不愿陷入患癌風險。

本文回顧下GLP-1受體激動劑致癌風險的由來、機制，以及藥企和藥品監管機構對該風險的解讀。

首個上市的GLP-1受體激動劑是艾塞那肽（Byetta），致癌風險自然也是從這款產品開始出現端倪的。艾塞那肽開展了2年大鼠和2年小鼠致癌性試驗（QD）。2年大鼠致癌性試驗發現高劑量給藥組的雌性動物甲狀腺C細胞腺瘤（一種良性腫瘤）增加，發生率為23%，陰性對照組為5-8%，歷史對照為0-10%，故該腫瘤的出現確定是給藥相關的，但經生存調整后，腫瘤數量的增加無統計學意義。而且，高劑量（250μg/kg/d）的暴露量約是人體的130倍，未觀察到效應水平（NOEL）約為70μg/kg/d，也有22倍的安全窗口。又考慮到大鼠中僅見良性腫瘤，未見惡性“癌”。這里科普下甲狀腺腫瘤良惡之分，形態學上，甲狀腺C細胞腺瘤與癌非常相似，區分主要依賴病理學家對癌的侵襲性/浸潤性的判斷。腺瘤通常邊界清晰、呈結節狀增生，不穿透甲狀腺包膜；癌則會穿透包膜（可能需要多切片評估），并可能發生轉移，常伴隨壞死、有絲分裂率增加和/或纖維發育異常。盡管惡性癌的臨床關注度高于良性腺瘤，但在致癌性研究的動物甲狀腺組織病理學中，這兩類腫瘤的區分并非絕對明確。

另外，Byetta小鼠中未發現腫瘤性病變增加。故監管機構不認為大鼠致癌性研究結果會引起人體擔憂。所以，Byetta 于2005年首次上市的標簽中是沒有出現甲狀腺腫瘤相關的黑框警告的。FDA只是在PMR中，要求企業利用i3Aperio工具開展流行病學查詢，比較使用Byetta的患者與使用二甲雙胍的患者胰腺癌、甲狀腺腫瘤的相對風險。由于企業和監管機構對GLP-1受體激動劑的認知和數據比較有限，第一個吃螃蟹的，似乎并未對甲狀腺腫瘤給予太多關注。

再來看第二款GLP-1受體激動劑利拉魯肽，2010年在美國獲批上市。利拉魯肽開展了大鼠和小鼠2年給藥的致癌性研究。小鼠中，未觀察到腫瘤的NOAEL為0.2mg/kg/d，該劑量下對應的暴露量與人體使用劑量相當。≥1mg/kg/天時，雌雄小鼠均出現甲狀腺C細胞腺瘤，雌性小鼠還出現C細胞腺瘤與癌的合并癥。在0.2mg/kg/天時，雌雄小鼠均出現局灶性C細胞增生（一種癌前病變）。在小鼠中，≥0.2mg/kg/d時血漿降鈣素水平升高，降鈣素可視為C細胞局灶性增生和腫瘤增多的生物標志物。所以，即使0.2mg/kg未見腫瘤，但已經出現癌前病變的跡象。大鼠致癌性試驗結果也非常不利，發現利拉魯肽呈劑量依賴性誘發甲狀腺C細胞腫瘤或C細胞癌。所以，毫無疑問，從非臨床研究結果可以確認利拉魯肽是一款非遺傳毒性的致癌物。

那么問題也就來了，利拉魯肽引起的嚙齒類動物甲狀腺腫瘤跟人體相關嗎？申辦方諾和諾德公司提出一種新的作用機制，認為利拉魯肽通過藥物誘導、GLP-1R介導的降鈣素分泌和合成，驅動C細胞增生并進展為腫瘤，并開展了大量機制研究。認為，GLP-1受體存在種屬差異，嚙齒類動物C細胞表面的GLP-1受體高于人類，且人類甲狀腺C細胞的數量少于嚙齒類。另外，降鈣素分泌與C細胞增生有關，食蟹猴給予利拉魯肽87周，對血漿降鈣素無影響，也未見C細胞增生。食蟹猴各種特征與人體更為接近，利拉魯肽如果有引起甲狀腺腫瘤風險，87周的給藥時間也該出現了。

美國FDA藥品審評與研究中心（CDER）的執行致癌性評估委員會（2008年12月會議）以及2009年4月為評估利拉魯肽安全性而召開的咨詢委員會的大多數成員均認為，尚無充分證據確定利拉魯肽誘發的小鼠和大鼠C細胞腫瘤與人類無關。FDA言外之意，不排除利拉魯肽有誘發人體出現甲狀腺C細胞腫瘤的風險。歐洲藥品監管機構EMA則認為，嚙齒類動物中觀察到的C細胞腫瘤由非遺傳毒性、特異性GLP-1受體介導機制引起，且嚙齒類對此機制尤其敏感。該機制對人類的相關性可能較低，但無法完全排除。

當然，FDA和EMA都批準了這款產品上市，在首次上市的標簽和2025年最新的標簽中，均有文首提及的黑框警告。在上市后研究中，相比于艾塞那肽，FDA對GLP-1受體激動劑的致癌風險明顯開始更加重視，要求利拉魯肽繼續推進如下事宜：1）開展一項為期2年的小鼠研究，旨在確定26周利拉魯肽治療是否會增加甲狀腺C細胞腫瘤的終身風險。研究需包含一個26周的中期處死組，以評估治療期結束時局灶性C細胞增生和腫瘤的發生率；2）開展一項為期13周的小鼠研究，旨在確定利拉魯肽誘導的局灶性C細胞增生是否依賴于甲狀腺GLP-1受體及RET原癌基因的激活。可通過甲狀腺組織切片的放射自顯影配體結合實驗，確定有無局灶性C細胞增生的小鼠中GLP-1受體的定位；同時需在小鼠甲狀腺組織切片的正常C細胞和局灶性增生C細胞中評估RET激活及下游信號傳導；3）開展一項為期5年的前瞻性流行病學研究，利用大型醫療數據庫，比較暴露于利拉魯肽注射劑的2型糖尿病患者與未暴露患者的甲狀腺癌發生率，以及嚴重低血糖、胰腺炎、超敏反應和總體惡性腫瘤的發生率；4）開展一項至少持續15年的甲狀腺髓樣癌病例系列登記研究，系統監測美國甲狀腺髓樣癌的年發病率，識別與利拉魯肽注射劑上市相關的發病率升高情況；同時建立甲狀腺髓樣癌發病率病例登記庫，記錄其與糖尿病及利拉魯肽使用相關的病史特征。按照FDA出具的時間表要求，前3項研究已經完成，最后1項研究也將于2025年9月15日完成，2026年9月15日提交最終報告。

利拉魯肽之后還是艾塞那肽，不過是艾塞那肽的長效款，即Bydureon，一周給藥一次，2012年上市。在Bydureon大鼠2年致癌試驗中，雌雄動物均觀察到甲狀腺C細胞腫瘤統計學意義的增加。低劑量0.3mg/kg的暴露量與人體穩態AUC相比，大約是2.1倍（雄性）、1.4倍（雌性）。所以，同樣的活性成分，Bydureon在比Byetta更低的暴露量下，出現了更高風險的甲狀腺C細胞瘤。FDA認為出現這種差異的原因與暴露模式有關，Byetta屬于脈沖式，每天1次，快速發揮作用，快速清除。Bydureon則屬于持續性給藥，每周給藥1次，長時間發揮作用，比較不同產品致瘤性時，暴露模式比絕對暴露量更為重要。Bydureon未開展大鼠甲狀腺C細胞腫瘤發生機制的任何研究，僅參考了利拉魯肽的相關資料。需要注意的是此時距離Byetta上市已經5年多了，企業已經按照監管機構要求收集了很多上市后流行病學數據。2010年11月提交給EMA的短效艾塞那肽人體流行病學數據顯示，使用艾塞那肽的患者與使用二甲雙胍和格列本脲的患者相比，胰腺和甲狀腺腫瘤的相對風險（RR）為1.7（95%置信區間1.2-2.3），與2009年12月提交給EMA的研究報告中關于甲狀腺癌的結論沖突。好在，臨床觀察到的腫瘤并非C細胞來源，EMA最終認為臨床中甲狀腺腫瘤的發現不應作為非臨床研究結果具有臨床相關性的依據。不過，與早年的短效艾塞那肽不同，這款長效產品在FDA首次批準上市的標簽中是有關于甲狀腺C細胞腫瘤的黑框警告的。而且，FDA留了大量作業，要求Bydureon上市后繼續開展：1）一項為期2年的小鼠研究，旨在確定經6個月艾塞那肽注射用混懸液治療后，C細胞增生的可逆性、增生進展為腫瘤的可能性，以及C細胞上GLP-1受體的表達情況；2）一項評估并比較人類、大鼠和小鼠甲狀腺C細胞上GLP-1受體表達及密度的研究。研究需納入第一項研究中經艾塞那肽注射用混懸液治療6個月的小鼠組織，以及治療后1.5年恢復期的小鼠組織；3）一項評估GLP-1受體對艾塞那肽誘導的C細胞增生是否存在依賴性，并研究野生型小鼠與GLP-1受體敲除小鼠中生長調節基因表達的研究；4）一項至少持續15年的甲狀腺髓樣癌病例系列登記研究，系統監測美國甲狀腺髓樣癌的年發病率，識別與艾塞那肽注射用混懸液上市相關的發病率升高情況；同時建立甲狀腺髓樣癌發病病例登記庫，記錄其與糖尿病及艾塞那肽注射用混懸液使用相關的病史特征。

2年之后，也就是2014年，又有兩款GLP-1受體激動劑問世，阿必魯肽和度拉糖肽，分別由GSK和禮來開發，前者采用的白蛋白融合、后者則融合的Fc。阿必魯肽在嚙齒類動物中給藥14天就會出現清除性抗藥抗體（ADA），故未開展大鼠或小鼠2年致癌性試驗。不過，阿必魯肽在給藥第7天，雌雄小鼠在給藥24小時后均觀察到血漿降鈣素水平呈劑量依賴性升高，這表明與其他GLP-1R激動劑類似，阿必魯肽在嚙齒類動物中具有引發C細胞增生和甲狀腺腫瘤的潛在風險。度拉糖肽長周期給藥倒是沒有受ADA影響，與利拉魯肽和艾塞那肽不同的是，度拉糖肽沒有開展大鼠和小鼠2年致癌性試驗。隨著技術的進步和數據積累，這個時間節點，已經有轉基因小鼠可用。度拉糖肽開展了大鼠2年和轉基因小鼠6個月致癌性研究。大鼠致癌性研究中，大鼠出現非致命性甲狀腺C細胞腫瘤，其暴露量≥7倍人類最大推薦劑量（MRHD）。在暴露量達58倍MRHD時，大鼠中觀察到C細胞癌，未發現胰腺炎癥、壞死、增生或腫瘤。轉基因小鼠研究中，在暴露量達4倍MRHD時，未觀察到甲狀腺C細胞病變（炎癥、壞死、增生或腫瘤），也未發現胰腺相關異常。整體看，度拉糖肽產生的效應與其他已上市長效GLP-1受體激動劑（如利拉魯肽、艾塞那肽周制劑）觀察到的效應一致。GLP-1受體激動劑類藥物引發的甲狀腺C細胞腫瘤與人類的相關性尚不明確，直至這個時間節點，FDA依然認為無法完全排除其對人類的潛在致癌性。所以，度拉糖肽和阿必魯肽上市標簽中分別“喜提”甲狀腺C細胞腫瘤黑框警告一枚。

2016年上市的另外一款GLP-1受體激動劑利司那肽在小鼠和大鼠中開展了為期2年的致癌性研究，給藥劑量為40、200和1000μg/kg，每日兩次。與其他GLP-1受體激動劑一致，利司那肽在兩種種屬中均顯示出對甲狀腺C細胞的增殖效應。賽諾菲開展了多項機制研究，結果顯示：大鼠甲狀腺組織中GLP-1受體的表達量高于人類組織；大鼠C細胞系中存在GLP-1受體的功能活性，而人類C細胞系中無此活性；此外，在小鼠中觀察到GLP-1受體介導的降鈣素釋放。其實這種試驗諾和諾德在利拉魯肽身上已經開展過。監管機構依然認為這種差異可能僅為受體表達數量上的差異，無法排除在具有特定遺傳易感性的個體中，該效應可能具有臨床相關性。因此，針對其他GLP-1受體激動劑的評估結論同樣適用于利司那肽。即嚙齒類動物中觀察到的C細胞腫瘤由非遺傳毒性、特異性GLP-1受體介導機制引起，且嚙齒類對此機制尤其敏感。該機制對人類的相關性可能較低，但無法完全排除。與另一款“利字輩”產品利拉魯肽結論如出一轍。

2017年，諾和諾德另外一款更長效GLP-1受體激動劑，明星藥物司美格魯肽上市。在小鼠和大鼠的2年致癌性研究中，所有劑量組均觀察到甲狀腺C細胞腺瘤和癌，甚至在暴露量小于人體MRHD情況下。這一結果符合預期，與其他GLP-1受體激動劑的表現一致，可視為該類藥物的特定效應。機制研究顯示，在甲狀腺C細胞腫瘤細胞系中測試GLP-1受體的激活情況，并與GLP-1、艾塞那肽和利拉魯肽比較。結果顯示，司美格魯肽激活該受體的能力與利拉魯肽相近，但弱于GLP-1和艾塞那肽。另外，單次給予1mg/kg司美格魯肽，注射后12小時和24小時的血漿降鈣素水平也會升高。血漿降鈣素濃度升高被視為甲狀腺C細胞上GLP-1受體激活增強的標志物，長期激活會導致降鈣素合成上調，進而引發C細胞增殖和腫瘤形成。總而言之，言而總之，監管機構最終給出的結論與之前一致，不排除人體致癌風險。不過，這個時候FDA已經懶得再讓企業繼續開展機制研究了，這么多年，也沒研究個明白。還是老老實實收集上市后數據吧，開展至少持續15年的甲狀腺髓樣癌病例系列登記研究。從這些長期臨床數據中找規律，看下非臨床發現的致癌結果究竟有沒有臨床相關性。

再看下最后一款GLP-1受體激動劑。2022年，禮來開發的GLP-1/GIP受體激動劑替爾泊肽上市。替爾泊肽開展了2年大鼠和6個月轉基因小鼠的致癌性研究。在小鼠短期致癌性研究中，當暴露量為預期臨床暴露量的12倍時，替爾泊肽未顯示致癌性。在大鼠長期研究中，當暴露量與臨床暴露量相當（安全邊際≈1倍）時，替爾泊肽導致所有劑量組的C細胞腺瘤發生率增加；高劑量組的C細胞癌發生率增加。當然，這種C細胞增生/腫瘤發生率增加在其他GLP-1受體激動劑（如利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽）中也有發現，推測具有嚙齒類特異性。但與“純GLP-1受體激動劑”不同，替爾泊肽會導致人類血清降鈣素升高，因此無法排除其對人類的潛在相關性。替爾泊肽同樣喜提上市后15年甲狀腺髓樣癌病例系列登記研究。所以，直到2022年，關于GLP-1受體激動劑引起的嚙齒類動物甲狀腺C細胞腫瘤到底有沒有人體相關性，人體長時間注射這類產品到底會不會有致癌風險，還是沒有確切結論，依然一片疑云。所以，大部分GLP-1受體激動劑2025年最新標簽中依然保留著致癌風險提示的黑框警告。

按理說，GLP-1受體激動劑都用了那么多年了，2型糖尿病和肥胖又是很大的人群，應該有很多臨床回顧性分析和確鑿的結論了吧。實際情況是，公開的臨床數據互相矛盾，有的認為GLP-1受體激動劑可能與甲狀腺癌風險升高存在關聯，且風險隨用藥時間延長（1-3 年及更久）呈上升趨勢。與接受鈉-葡萄糖共轉運蛋白 2（SGLT2）抑制劑單藥治療的患者相比，使用GLP-1受體激動劑治療的 2 型糖尿病患者出現甲狀腺增生和甲狀腺癌的風險顯著升高。更多研究認為 GLP-1受體激動劑的使用可能與甲狀腺癌風險增加無關（Lin et al. Biomarker Research,2025）。這些研究結果的異質性可能源于研究設計、人群特征和所用藥物制劑類型的差異。

最后

致癌疑云圍繞GLP-1受體激動劑已經快20年了。毫無疑問，嚙齒類動物出現的甲狀腺C細胞腫瘤或者癌是GLP-1受體激動劑相關的，只不過人體C細胞表面的GLP-1受體表達量低于大小鼠，風險也隨之降低。只能說，好在是甲狀腺腫瘤，好在即使有，發生率也很低。不過，從時間推算，利拉魯肽按照FDA要求開展的上市后15年甲狀腺髓樣癌病例系列登記研究將于近期完成，估計能有結論。現階段，對于有MTC個人史或家族史的患者，以及患有MEN2的患者，依然是高風險，臨床禁用。

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