深度科學| Nat. Catal.：告別貴金屬！廉價金屬“鉍”掀起綠色制藥新革命

編者語：

“這項研究證明主族元素催化在解決化學合成關鍵挑戰方面，具有不遜于甚至超越過渡金屬的潛力和獨特優勢。”

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背景介紹

現代醫藥的進步，高度依賴于化學家們像搭積木一樣，精準構建藥物分子骨架的能力。其中，碳碳鍵構建是搭建有機分子，包括絕大多數藥物分子的核心步驟?？梢哉f，碳碳鍵的構建能力，直接決定了一個國家新藥創制的水平。在眾多構建碳碳鍵的反應中，Heck反應無疑是一顆璀璨的明珠。它由科學家理查德·赫克發現，并因其在合成領域的卓越貢獻而榮獲2010年諾貝爾化學獎（理查德·赫克（Richard F. Heck）、根岸英一（Ei-ichi Negishi）和鈴木章（Akira Suzuki）因發展出“有機合成中的鈀催化的交叉偶聯方法”而獲得此項殊榮。）。該反應能夠高效地將烯烴（如苯乙烯）與鹵代芳烴（如碘苯）連接起來，是合成許多藥物關鍵結構單元的利器。然而，傳統的Heck反應存在一個核心痛點：它高度依賴鈀、鉑等稀有貴金屬作為催化劑。這些金屬價格昂貴、儲量有限，其開采和提煉過程更會對環境造成嚴重破壞。此外，它們可能殘留在藥品中，帶來潛在的重金屬毒性風險。多年來，科學家們一直夢想能找到一種廉價、無毒、儲量豐富的金屬來替代貴金屬，實現“綠色”的Heck反應。

圖1. 2010年諾貝爾化學獎獲得者

2025年10月31日，德國馬克斯·普朗克煤炭研究所Josep Cornell團隊在Nature Catalysis期刊發表題為“Bismuth-photocatalysed Heck-type coupling with alkyl and aryl electrophiles”的研究論文。該研究開創性地利用廉價無毒的金屬“鉍（Bi）”，在藍光照射下，成功驅動了Heck類型的偶聯反應。這項研究不僅提供了一種貴金屬的完美替代方案，更重新設計了整個催化過程的機理，為綠色制藥和可持續化學合成打開了一扇新的大門。

圖2. 圖文總覽

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圖文解析

1.困境與突破：從“d軌道”到“p軌道”的范式轉移

要理解這項突破的價值，我們首先需要了解傳統Heck反應為何離不開貴金屬。如圖3所示，傳統Pd催化Heck反應的精髓在于Pd原子最外層的d軌道（圖3）。這些d軌道能夠與反應物（如碘苯）發生“氧化加成”，形成關鍵的鈀-碳中間體，并隨后經歷一系列精準的步驟，最終完成C-C鍵的構建。d軌道是過渡金屬的“特權”，是它們催化能力的化學基礎。而本研究的主角鉍（Bi），是一種主族元素（位于元素周期表的p區），它最外層是p軌道，不具備d軌道的特性。這意味著，簡單地讓Bi去“模仿”Pd的催化路徑是行不通的。研究人員為鉍“量身定制”一條全新的催化路徑。

圖3. 設計原則和概念驗證

2.神奇的鉍催化劑：光與分子的共舞

研究團隊設計了一種結構精巧的“鉗形”配體分子（Bi-1, Bi-3，圖4），它能像螃蟹的鉗子一樣緊緊抓住Bi原子，形成穩定的催化劑。該催化劑能吸收藍光能量。在黑暗中，Bi催化劑（以Bi-3為例）穩定，當用藍光照射反應體系時，光能被催化劑吸收，引發配體到金屬電荷轉移（LMCT）的過程。這導致Bi與碘之間的化學鍵發生均裂，產生一個高活性的二價鉍（Bi(II)）物種和一個碘自由基（I?）。該光驅動Bi(III)到Bi(II)的轉化，是整個新機制的靈魂。

圖4. 反應發現與優化

3.廣泛的適用性：從藥物分子到天然產物

研究人員展示了極其廣泛的底物適用范圍。對于烷基Heck反應（圖5），無論是帶有給電子基團（如醚、硫醚）還是吸電子基團（如鹵素、硼酸酯）的苯乙烯，都能順利反應。更令人印象深刻的是，許多復雜的藥物分子片段（如用于治療神經系統疾病的藥物分子）和天然產物結構，都能被成功地引入到最終產物中，且產率優異，立體選擇性高（主要生成熱力學更穩定的反式烯烴）。對于芳基Heck反應（圖6），多種雜環芳基碘（如吡啶、喹喔啉等）都能很好地參與反應，為含氮雜環類藥物分子的構建提供了新工具。

圖5. 烷基Heck型反應范圍

圖6. 芳基Heck型反應范圍

4.雙軌制：鉍催化如何應對不同“底物”？

這項研究的另一大亮點是，同一個鉍催化劑，能夠通過兩種不同的機理路徑，分別高效地耦合烷基碘和芳基碘這兩種性質迥異的底物。

路徑一：應對烷基碘的“LMCT/XAT”策略

當反應物是烷基碘（如碘代環己烷）時，其催化循環包括（圖7a）：

（1）光活化：在藍光照射下，催化劑前體Bi-3發生LMCT，產生高活性的Bi(II)物種。

（2）鹵原子轉移（XAT）：Bi(II)物種像一把“化學剪刀”，從烷基碘分子上奪取一個碘原子，生成一個烷基自由基（R·）并再生Bi-3。這一步巧妙避免了形成不穩定的鉍-烷基中間體。

（3）自由基加成：生成的烷基自由基進攻苯乙烯的雙鍵，形成一個關鍵的芐位自由基中間體。

（4）碘化與消除：該芐位自由基從另一個烷基碘分子上奪取碘原子，生成芐基碘化物，并產生新的烷基自由基，可能引發鏈式反應。最后，芐基碘化物在反應條件下極不穩定，迅速消除碘化氫（HI），生成最終的目標烯烴產物。

研究人員通過實驗驗證了這一機理（圖8）。他們使用了一個環丙基取代的碘化物，該結構在遇到自由基時會像發條一樣迅速“打開”環。實驗果然檢測到了環打開后的產物，為自由基路徑提供了確鑿證據。

圖7. 可能的反應機理

路徑二：應對芳基碘的“氧化加成/均裂”策略

當反應物換成芳基碘時，機理則有所不同（圖7b）：

（1）氧化加成：催化劑Bi-1在光激發下，能夠與芳基碘發生“氧化加成”，形成一個穩定的鉍-芳基物種（Bi-Ar）。

（2）Bi-C鍵均裂：該鉍-芳基物種在藍光照射下，會發生Bi-C鍵的均裂，產生一個芳基自由基。

（3）自由基加成與終結：芳基自由基加成到烯烴上，隨后經歷一個質子耦合電子轉移（PCET）過程，最終生成產物并再生催化劑。

這意味著，同一個鉍中心，通過利用其+1和+3不同價態，以及光能的精準調控，能夠以兩種截然不同的方式激活兩種不同類型的底物。這種“一核雙機制”的特性在催化領域極為罕見，展示了主族元素催化巨大的設計潛力和靈活性。

圖8. 機理研究

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總結

該研究采用廉價、低毒、儲量豐富的金屬Bi，成功替代了傳統Heck反應中對昂貴、有毒、稀缺的貴金屬（如鈀）的依賴。這為制藥工業和精細化工行業降低生產成本、減少環境足跡和保障供應鏈安全提供了切實可行的解決方案。其核心在于巧妙利用了光能來驅動關鍵的LMCT和XAT過程，將鉍的氧化還原性質與自由基化學完美結合。實現了“一核雙機制”，同一個鉍催化劑能通過不同路徑分別高效活化烷基和芳基碘化物，底物適用范圍廣，尤其能兼容復雜藥物分子，顯示出巨大的實際應用潛力。

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展望：巨人肩上前行

1. 擴展到非活化烯烴（如α-烯烴，甚至內烯烴的偶聯反應中；

2. 開發新型催化劑，實現更溫和、更節能的反應條件。

3. 從實驗室的毫摩爾級反應到工廠的噸級生產

文獻信息

Shengyang Ni, Alexios Stamoulis, Vanessa A. Béland & Josep Cornella, Bismuth-photocatalysed Heck-type coupling with alkyl and aryl electrophiles, Nature Catalysis, 2025, https://doi.org/10.1038/s41929-025-01438-y.

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