藥代動(dòng)力學(xué)與毒理學(xué)研究的劑量設(shè)置關(guān)聯(lián)

NMPA《藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》關(guān)于劑量選擇的建議是：動(dòng)物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)設(shè)置至少三個(gè)劑量組，低劑量與動(dòng)物最低有效劑量基本一致，中、高劑量按一定比例增加。不同物種之間可根據(jù)體表面積或藥物暴露量進(jìn)行劑量換算。

NMPA《藥物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》對(duì)于給藥劑量的要求是：重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)原則上至少應(yīng)設(shè)低、中、高 3個(gè)劑量組，以及1個(gè)溶媒（或輔料）對(duì)照組，必要時(shí)設(shè)立空白對(duì)照組和/或陽性對(duì)照組；高劑量原則上使動(dòng)物產(chǎn)生明顯的毒性反應(yīng)，低劑量原則上相當(dāng)或高于動(dòng)物藥效劑量或臨床使用劑量的等效劑量，中劑量應(yīng)結(jié)合毒性作用機(jī)制和特點(diǎn)在高劑量和低劑量之間設(shè)立，以考察毒性的劑量-反應(yīng)關(guān)系。

ICH M3（R2）認(rèn)為如下四種劑量作為毒理研究高劑量均可以接受：1）MTD；2）獲得足夠暴露倍數(shù)（≥50倍臨床暴露）的劑量；3）暴露飽和劑量；4）最大可行劑量（MFD）。如果≥10倍臨床暴露且臨床日用量不到1g，則1000mg/kg/日可作為高劑量。其他情況不再贅述。

ICH S6（R1）對(duì)于生物制品安全性評(píng)價(jià)高劑量選擇的要求：1）臨床前種屬預(yù)期最大藥理學(xué)作用的劑量；2）暴露量約為臨床最大暴露10倍的劑量。在臨床前毒性試驗(yàn)中應(yīng)該選擇上述兩種劑量中的較高者，除非有合理的理由選用較低劑量（如最大的可行劑量）。

ICH S3A毒代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)原則指出：毒性試驗(yàn)的劑量設(shè)置主要依據(jù)受試動(dòng)物的毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)和藥效反應(yīng)確定。下列毒代動(dòng)力學(xué)原則將有助于劑量的設(shè)置：1）低劑量最好是無毒性反應(yīng)劑量，任何毒性試驗(yàn)中低劑量的動(dòng)物暴露水平，理想狀態(tài)下應(yīng)等同或略高于患者擬用（或已知）的最高劑量。但該理想狀態(tài)并非總是可以達(dá)到，故低劑量通常視毒理學(xué)考慮而定。無論如何應(yīng)進(jìn)行全身暴露量測(cè)定；2）中劑量的暴露通常是低劑量的適當(dāng)倍數(shù)或高劑量的適當(dāng)分?jǐn)?shù)；3）高劑量通常依毒理學(xué)的要求而定，但所用劑量應(yīng)達(dá)到可評(píng)價(jià)的暴露水平。當(dāng)毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明化合物的吸收限制了原形化合物和/或代謝產(chǎn)物暴露，且無其它劑量限制因素存在時(shí)，化合物能達(dá)到最大暴露的最低劑量被視為可采用的最高劑量。

以上不難看出，對(duì)于毒理研究的高劑量，通常各個(gè)指南是比較重視的，給出了詳細(xì)的規(guī)則和建議。低劑量在ICH S3A和NMPA相關(guān)指南中也進(jìn)行了約定。低和高劑量設(shè)置完成后，中劑量基本也就定了。對(duì)于藥代動(dòng)力學(xué)研究，則對(duì)低劑量設(shè)計(jì)有基本要求，中高劑量要求比較模糊。如果藥代動(dòng)力學(xué)研究的低劑量與動(dòng)物最低有效劑量基本一致，中、高劑量按一定比例增加。而毒理研究的低劑量原則上相當(dāng)或高于動(dòng)物藥效劑量或臨床使用劑量（或患者擬用或已知最高劑量）的等效劑量。那么藥代動(dòng)力學(xué)研究的中高劑量和毒理研究的低劑量大概率就會(huì)交叉重疊。

最近，有群友聊到這個(gè)話題，就翻了翻已經(jīng)上市的藥物，找了大概30款藥物的臨床前PK和毒理研究的數(shù)據(jù)，羅列如下，驗(yàn)證下這一猜想。那結(jié)論是不是我們想象中這樣呢？

有些藥物PK研究的高劑量與一般毒理研究的低劑量一致，有些則介于一般毒理研究的低、中劑量之間。這兩種情況應(yīng)該占比最多。也有些藥物的PK高劑量會(huì)超過毒理研究中劑量，甚至達(dá)到或超過毒理高劑量的情況。所以，如前文所言，PK研究的高劑量要求相對(duì)模糊，上下浮動(dòng)的空間比較大。對(duì)于一些安全窗比較小的藥物，比如表格中所列的兩款A(yù)DC藥物，藥效劑量和毒理劑量沒有太大空間，就出現(xiàn)PK劑量設(shè)計(jì)和毒理劑量一致，甚至比毒理劑量更高的情況。畢竟，PK研究為單次給藥，動(dòng)物耐受要強(qiáng)于重復(fù)給藥毒理研究。

總之，建議先設(shè)計(jì)好毒理研究的高劑量，并根據(jù)動(dòng)物藥效或臨床等效劑量或其它科學(xué)合理的依據(jù)歸置好PK和毒理研究的低劑量，其它劑量則留有一定的靈活探索空間。通常PK劑量會(huì)與毒理劑量接壤，就看互相“侵占”的比例有多大。

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