FDA最新指南：減少非人靈長(zhǎng)類使用，單抗不開(kāi)展3個(gè)月及以上毒理研究的前提條件

FDA于2025年12月2日發(fā)布了《Monoclonal Antibodies: Streamlined Nonclinical Safety Studies Guidance for Industry DRAFT GUIDANC》，旨在幫助申辦方對(duì)靶向單一分子靶點(diǎn)的單特異性單克隆抗體（monospecific antibodies）實(shí)施簡(jiǎn)化的非臨床安全性評(píng)估方法。

適用范圍：

·適用于所有適應(yīng)癥的單特異性抗體開(kāi)發(fā)項(xiàng)目；

·不適用于由腫瘤學(xué)疾病辦公室（OOD）審評(píng)的腫瘤適應(yīng)癥產(chǎn)品。針對(duì)腫瘤領(lǐng)域的特殊靈活性已在其他專門指南中說(shuō)明，本指南未予涵蓋，參見(jiàn)（https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/oncology-center-excellence-guidance-documents）。

不適用范圍：

本指南不適用于以下類型抗體產(chǎn)品的毒理學(xué)研究：

·多特異性抗體（multispecific antibodies）；

·抗體偶聯(lián)藥物（如抗體-藥物偶聯(lián)物，ADC）；

·抗體衍生物（如單鏈可變區(qū)片段，scFv）等。

抗體藥物的毒性特點(diǎn)

單特異性抗體的臨床相關(guān)毒性主要源于其藥理作用的過(guò)度放大。由于抗體是大分子蛋白，具有組織分布低、靶點(diǎn)特異性高特點(diǎn)。因此，脫靶毒性風(fēng)險(xiǎn)較低。
此外，這類抗體通常通過(guò)蛋白質(zhì)降解途徑代謝，而非肝臟生物轉(zhuǎn)化，故小分子藥物常見(jiàn)的代謝產(chǎn)物安全性問(wèn)題及種屬間代謝差異一般不適用于抗體藥物。

基于上述特性，對(duì)靶點(diǎn)生物學(xué)功能和表達(dá)譜的理解，可有效指導(dǎo)患者安全性評(píng)估；在必要時(shí)開(kāi)展的動(dòng)物研究也可進(jìn)一步簡(jiǎn)化。

FDA具體建議

A.慢性毒理學(xué)研究

1.單特異性抗體長(zhǎng)期給藥的安全性評(píng)估

一般而言，當(dāng)已有3個(gè)月的非嚙齒類動(dòng)物（如NHP、犬、迷你豬），則無(wú)需再開(kāi)展超過(guò)3個(gè)月的慢性毒理研究。

“證據(jù)權(quán)重”（Weight-of-Evidence,WoE）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可包括以下信息：

·該抗體的作用機(jī)制與藥理學(xué)數(shù)據(jù)；

·基于文獻(xiàn)對(duì)靶點(diǎn)潛在毒性的評(píng)估（如靶點(diǎn)在生理過(guò)程中的表達(dá)與功能）；

·在藥理相關(guān)種屬中獲得的毒理學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)（PK）數(shù)據(jù)；

·檢測(cè)抗體在人體組織外是否存在非預(yù)期結(jié)合及潛在繼發(fā)效應(yīng)的試驗(yàn)結(jié)果（尤其在無(wú)藥理相關(guān)動(dòng)物種屬、未開(kāi)展毒理研究時(shí)推薦）；

·該抗體在人體中的臨床安全性與PK數(shù)據(jù)（如I期或II期試驗(yàn)結(jié)果）；

·其他針對(duì)相同靶點(diǎn)的單抗在動(dòng)物或人體中已知的毒性信息；

·其他科學(xué)合理的非臨床數(shù)據(jù)（如NAMs、轉(zhuǎn)基因模型、替代分子數(shù)據(jù)等）。

例外情況：若3個(gè)月研究+WoE評(píng)估仍不足以支持安全性，申辦方應(yīng)咨詢FDA審評(píng)部門，判斷是否需要開(kāi)展6個(gè)月毒理研究。

2.何時(shí)無(wú)需開(kāi)展3個(gè)月（或更長(zhǎng)）毒理研究？

即使計(jì)劃在人體中長(zhǎng)期每周給藥，也應(yīng)先評(píng)估動(dòng)物研究是否能提供有意義的安全性信息。以下情況通常無(wú)需開(kāi)展3個(gè)月或更長(zhǎng)毒理研究：

·抗藥抗體（ADA）：如短期研究已顯示ADA導(dǎo)致藥物中和或快速清除，延長(zhǎng)研究可能無(wú)法提供額外價(jià)值；

·動(dòng)物耐受性差：如短期研究已出現(xiàn)嚴(yán)重免疫抑制或貧血，提示長(zhǎng)期研究可能導(dǎo)致死亡，不可行；

·無(wú)藥理相關(guān)動(dòng)物種屬：若抗體在任何非臨床物種中均不結(jié)合靶點(diǎn)或無(wú)藥理活性，則無(wú)需毒理研究；

·歷史數(shù)據(jù)表明動(dòng)物模型不可預(yù)測(cè)人體毒性：若已有多個(gè)針對(duì)同一靶點(diǎn)的單抗數(shù)據(jù)顯示動(dòng)物毒性與人體不相關(guān)，則無(wú)需重復(fù)動(dòng)物研究。

B.非臨床安全性研究的其他考量

·應(yīng)使用藥理相關(guān)動(dòng)物種屬：需通過(guò)藥理學(xué)研究證明抗體能結(jié)合靶點(diǎn)并產(chǎn)生預(yù)期功能效應(yīng)。若無(wú)此類種屬，可以WoE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估替代動(dòng)物毒理研究。

·若抗體在嚙齒類和非嚙齒類中均有與人相似的藥理活性，則僅在一種嚙齒類動(dòng)物中開(kāi)展短期/長(zhǎng)期毒理研究即可滿足要求。

·兒科開(kāi)發(fā)：是否需額外非臨床研究，應(yīng)首先通過(guò)WoE評(píng)估決定，并遵循ICHS11指南。若開(kāi)發(fā)僅針對(duì)兒科人群，應(yīng)提前與FDA溝通。

·生殖與發(fā)育毒性評(píng)估：應(yīng)從WoE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估開(kāi)始。僅當(dāng)評(píng)估或其他替代方法（如體外試驗(yàn)）無(wú)法充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才考慮在相關(guān)動(dòng)物種屬中開(kāi)展研究。
若產(chǎn)品直接或間接作用于配子，或用于妊娠相關(guān)適應(yīng)癥，應(yīng)特別咨詢FDA。

·臨床研究可作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估補(bǔ)充：若WoE評(píng)估識(shí)別出某些安全性擔(dān)憂，應(yīng)考慮是否可通過(guò)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)（如監(jiān)測(cè)指標(biāo)、入排標(biāo)準(zhǔn)等）加以管控。