11月大爆發(fā)！中山大學(xué)科研團隊發(fā)表多篇重磅研究

何振健等人揭示ZIKV感染激活PANoptosis導(dǎo)致嚴(yán)重胎盤炎癥

2025年11月20日，中山大學(xué)何振健，南方醫(yī)科大學(xué)黎孟楓共同通訊在Journal of Virology在線發(fā)表題為“ZIKV infection causes placental inflammation through activating PANoptosis”的研究論文。

該研究通過構(gòu)建孕期小鼠的寨卡病毒感染模型，系統(tǒng)探究了感染后胎盤組織的病理學(xué)改變。研究結(jié)果表明，寨卡病毒感染會引發(fā)嚴(yán)重的胎盤炎癥反應(yīng)，這一過程與滋養(yǎng)層細(xì)胞發(fā)生PANoptosis密切相關(guān)。在機制層面，病毒激活RIG-I并促使ASC、caspase-1、NLRP3、caspase-8及RIPK1等分子組裝形成PANoptosome復(fù)合物，進而啟動PANoptosis。

有意思的是，實驗發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用泛caspase抑制劑Z-VAD-FMK與RIPK3抑制劑GSK872，或聯(lián)合使用RIG-I特異性抑制劑RIG012，能夠顯著抑制由病毒感染引發(fā)的細(xì)胞死亡，并有效緩解滋養(yǎng)層細(xì)胞及胎盤組織的炎癥反應(yīng)。綜上所述，研究揭示了一種此前尚未明確的致病機制：寨卡病毒通過觸發(fā)PANoptosis途徑導(dǎo)致胎盤嚴(yán)重炎癥，這為針對寨卡病毒相關(guān)疾病開發(fā)抗PANoptosis療法提供了新的理論依據(jù)和潛在方向。

孫彩軍等人揭示非進展性HIV感染相關(guān)免疫學(xué)特征

2025年11月24日，中山大學(xué)王軍艦，廣西醫(yī)科大學(xué)蔣俊俊，梁浩和葉力共同通訊在Journal of Virology在線發(fā)表題為“Single-cell transcriptome profiling reveals immunological fitness of HIV long-term non-progressors”的研究論文。

研究對12例受試者（涵蓋4名HIV長期不進展者、4名典型進展者及4名健康供者）的外周血單個核細(xì)胞進行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序分析。結(jié)果表明，與典型進展者相比，長期不進展者外周血中初始T細(xì)胞的比例更高，而典型進展者中CD8?效應(yīng)性-GNLY細(xì)胞的比例顯著增加。在多種效應(yīng)狀態(tài)的T細(xì)胞亞群中，長期不進展者顯示出更低的T細(xì)胞活化、細(xì)胞毒性、炎癥及干擾素-α反應(yīng)相關(guān)基因表達評分。

基因本體富集分析進一步發(fā)現(xiàn)，與健康供者及典型進展者比較，長期不進展者的CD4?與CD8?T細(xì)胞均出現(xiàn)遷移、翻譯及抗病毒反應(yīng)通路的下調(diào)；同時，其CD4?T細(xì)胞中應(yīng)激/炎癥反應(yīng)與分化相關(guān)程序上調(diào)，而CD8?T細(xì)胞中免疫分化/激活通路表達增強。

通過高維加權(quán)基因共表達網(wǎng)絡(luò)分析，研究還提示長期不進展者先天免疫與髓系相關(guān)模塊的特征基因表達水平較高，而B細(xì)胞及細(xì)胞毒性相關(guān)模塊的表達則相對較低。此外，典型進展者中檢出HIV-1 RNA?細(xì)胞的頻率高于長期不進展者，且這些細(xì)胞主要分布于CD4? T細(xì)胞內(nèi)。

綜上，研究揭示了與HIV感染非進展?fàn)顟B(tài)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組學(xué)特征，呈現(xiàn)一種平衡且具備保護性的免疫調(diào)控模式，為今后開發(fā)基于免疫的功能性治愈策略提供了重要線索。

王軍艦等人確立UMP作為孤兒核受體NR4A1內(nèi)源性調(diào)控因子

2025年11月20日，中山大學(xué)王軍艦，廣州中醫(yī)藥大學(xué)蘇桃和美國加州大學(xué)陳宏武共同通訊在Molecular Cell在線發(fā)表題為“UMP functions as an endogenous regulator of NR4A1 to control gastric cancer progression”的研究論文。

研究闡明了尿苷一磷酸（UMP）在胃腫瘤發(fā)展過程中所扮演的非經(jīng)典角色。研究表明，UMP 可通過直接與腫瘤抑制蛋白 NR4A1 結(jié)合，抑制其活性，從而促進胃癌細(xì)胞存活和疾病進展。在嘧啶供給不足引起的核苷酸應(yīng)激狀態(tài)下，UMP 水平下降會解除對 NR4A1 的抑制。此時，NR4A1 的功能被雙重激活：一方面增強在超增強子區(qū)域的結(jié)合能力，重塑促生存基因的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)；另一方面在線粒體層面強化其促凋亡作用，共同抑制胃癌細(xì)胞的增殖與進展。

基于此機制，聯(lián)合抑制嘧啶從頭合成通路與激活 NR4A1，可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，顯著抑制胃癌生長。因此，研究不僅揭示了 UMP 作為細(xì)胞內(nèi) NR4A1 功能調(diào)控者的新角色，也為胃癌治療提供了新的潛在聯(lián)合干預(yù)策略。

鄭利民/吳艷揭示L1α及IL8作為HCC診斷標(biāo)志物與治療靶點

2025年11月4日，中山大學(xué)鄭利民和吳艷共同通訊在Cancer Research在線發(fā)表題為“Intracellular IL1α in Peritumoral Monocytes Induces IL8 Production and Inhibits Mitophagy to Promote Stemness and Metastasis of Hepatocellular Carcinoma”的研究論文。

研究聚焦于白細(xì)胞介素-1α在腫瘤微環(huán)境中的特定功能。在肝細(xì)胞癌患者中，瘤周區(qū)域單核細(xì)胞內(nèi)的IL1α表達水平顯著高于非腫瘤組織及瘤內(nèi)區(qū)域，該上調(diào)過程由糖酵解增強通過激活NF-κB信號所驅(qū)動。值得注意的是，IL1α并非通過傳統(tǒng)的分泌或膜結(jié)合形式，而是通過核轉(zhuǎn)位誘導(dǎo)IL8的產(chǎn)生，進而增強癌細(xì)胞的干性并促進轉(zhuǎn)移。

同時，IL1α通過定位于線粒體抑制線粒體自噬，經(jīng)由mtROS-HIF-1α信號軸上調(diào)CA12表達，促進腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的募集。臨床分析顯示，HCC患者瘤周單核細(xì)胞中IL1α的高表達與不良預(yù)后及高轉(zhuǎn)移風(fēng)險顯著相關(guān)。在動物模型中，靶向清除IL1α?單核細(xì)胞或阻斷IL8均能有效抑制腫瘤進展，并提升免疫檢查點抑制劑的療效。上述發(fā)現(xiàn)闡明了IL1α通過細(xì)胞內(nèi)機制重編程單核細(xì)胞功能、驅(qū)動肝癌發(fā)展的新通路，提示IL1α/IL8軸可作為潛在的診斷標(biāo)志物和治療靶點。

向秋玲/劉瑞明/項鵬揭示Gremlin1修飾間充質(zhì)干細(xì)胞提高小口徑人工血管移植通暢率

2025年11月10日，中山大學(xué)向秋玲/劉瑞明/項鵬共同通訊在Biomaterials在線發(fā)表題為“Gremlin1-MSCs seeded on small-diameter artificial blood vessels facilitate attenuation of post-transplantation intimal hyperplasi”的研究論文。

研究采用靜電紡絲技術(shù)制備聚氨酯小口徑血管支架，并通過表面涂覆聚多巴胺進行改性，以增強其細(xì)胞粘附能力。隨后，將經(jīng)過基因改造、過表達Gremlin1的間充質(zhì)干細(xì)胞接種于該支架內(nèi)表面，旨在加速血管內(nèi)皮化進程，從而降低移植后急性血栓形成及遠期內(nèi)膜增生的風(fēng)險。

體外實驗證實，該Gremlin1過表達的MSCs在保持干細(xì)胞特性的同時，能夠有效抑制單核細(xì)胞的增殖并調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞向抗炎表型極化。材料學(xué)評價顯示，經(jīng)聚多巴胺處理的聚氨酯血管具有良好的生物相容性與血液相容性。

在兔頸動脈移植模型中，與接種普通MSCs或未接種細(xì)胞的對照組相比，植入Gremlin1-MSCs的人工血管表現(xiàn)出更優(yōu)異的長期通暢率，并能顯著減輕吻合口處宿主血管的內(nèi)膜增生。以上結(jié)果表明，結(jié)合表面改性技術(shù)與功能化干細(xì)胞移植的策略，為提升小口徑人工血管的臨床性能提供了新思路，并凸顯了Gremlin1-MSCs在該領(lǐng)域的應(yīng)用潛力。

劉培慶/路靜揭示GPLD1通過雙重膜定位抑制uPAR緩解心力衰竭

2025年11月17日，中山大學(xué)向秋玲/劉瑞明/項鵬共同通訊在Circulation Research在線發(fā)表題為“GPLD1 Attenuates Heart Failure via Dual-Membrane Localization to Inhibit uPAR”的研究論文。

研究系統(tǒng)檢測了心力衰竭患者及疾病模型小鼠心臟組織中GPLD1的轉(zhuǎn)錄與蛋白表達水平，發(fā)現(xiàn)其表達均顯著上調(diào)。為明確GPLD1在壓力負(fù)荷性心力衰竭中的作用，研究運用構(gòu)建心臟特異性敲除、過表達及酶活性位點突變的基因修飾小鼠，并結(jié)合心肌內(nèi)注射AAV9介導(dǎo)的GPLD1過表達或shRNA敲降，在橫向主動脈縮窄模型中評估其功能。在亞細(xì)胞定位方面，研究結(jié)合膜脂質(zhì)分析與細(xì)胞組分分離技術(shù)，發(fā)現(xiàn)GPLD1通過磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PI(4,5)P2）錨定于質(zhì)膜與線粒體外膜。利用PH結(jié)構(gòu)域熒光探針監(jiān)測PI(4,5)P2分布，并檢測胞漿/線粒體鈣離子濃度、線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放及耗氧率，以評估細(xì)胞穩(wěn)態(tài)與能量代謝。

研究結(jié)果顯示，心臟特異性敲除GPLD1會加重TAC誘導(dǎo)的心功能不全與心肌肥厚，而恢復(fù)其表達，特別是具有酶活性的GPLD1，則能有效改善心功能。機制上，GPLD1通過水解uPAR的糖基磷脂酰肌醇錨，調(diào)控鈣穩(wěn)態(tài)與線粒體功能，從而發(fā)揮心臟保護作用。反之，過表達uPAR會降低細(xì)胞膜PI(4,5)P2水平，導(dǎo)致GPLD1無法正常定位于膜結(jié)構(gòu)而散在于胞質(zhì)中，完全阻斷了其保護效應(yīng)。

綜上所述，本研究確立了GPLD1作為一種內(nèi)源性的心力衰竭保護因子，其通過靶向uPAR并維持細(xì)胞膜與線粒體功能來改善心臟重構(gòu)，提示其可能成為心衰治療的潛在新靶點。

宋爾衛(wèi)院士11月份多篇工作連發(fā)

（1）首次驗證PARP抑制劑單獨或聯(lián)合抗血管生成藥物在中國患者群體中潛在優(yōu)勢

2025年12月，中山大學(xué)宋爾衛(wèi)團隊在The Lancet Oncology 在線發(fā)表題為“Fuzuloparib with or without apatinib in patients with HER2-negative metastatic breast cancer with germline BRCA1/2 mutations (FABULOUS): interim analysis of a multicentre, three-arm, open-label, randomised, phase 3 trial”的研究論文。

研究是一項針對攜帶胚系BRCA1/2突變的HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機對照試驗。在2020年10月至2023年12月期間，共納入203例合格患者，隨機分至三組：fuzuloparib聯(lián)合apatinib組（70例）、fuzuloparib單藥組（67例）及醫(yī)生選擇的化療組（66例）。入組患者中94%為漢族。中位隨訪24.2個月的中期分析結(jié)果顯示，經(jīng)盲態(tài)獨立中心審查評估，聯(lián)合治療組、單藥組和化療組的中位無進展生存期分別為11.0個月、6.7個月和3.0個月。與化療組相比，聯(lián)合治療組與單藥組均顯著延長了PFS，風(fēng)險比分別為0.27和0.49。此外，聯(lián)合治療組的PFS也顯著優(yōu)于單藥組。

安全性方面，聯(lián)合治療組最常見的3-4級治療相關(guān)不良事件為中性粒細(xì)胞減少和高血壓；單藥組以貧血和中性粒細(xì)胞減少為主；化療組主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少。治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生率在三組中分別為13%、18%和14%。聯(lián)合治療組與化療組均未發(fā)生治療相關(guān)死亡，單藥組有1例因感染性休克死亡。

綜上所述，對于攜帶胚系BRCA1/2突變的HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，fuzuloparib單藥或聯(lián)合apatinib相比化療可顯著改善無進展生存期，為該人群提供了新的治療選擇。

（2）靶向CDC37增強抗腫瘤免疫

2025年11月10日，來自中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院的宋爾衛(wèi)院士、黃迪教授團隊在Advanced Science發(fā)表了題為“Tumor-Derived CDC37 Inhibits Antigen Cross-Presentation in Dendritic Cells and Impairs Anti-Tumor Immunity in Breast Cancer”的最新研究成果。

本研究闡明了一種乳腺癌免疫逃逸新機制：腫瘤細(xì)胞分泌的分子伴侶CDC37可被腫瘤微環(huán)境中的樹突狀細(xì)胞攝取，進而特異性地破壞其抗原交叉呈遞功能。機制上，CDC37并不影響樹突狀細(xì)胞的整體成熟或經(jīng)典抗原呈遞途徑，而是通過損害內(nèi)體中抗原肽向MHC-I類分子的裝載，從而選擇性抑制交叉呈遞過程。這直接導(dǎo)致細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活化受阻，削弱了其抗腫瘤免疫應(yīng)答。

體內(nèi)實驗證實，敲低腫瘤細(xì)胞的CDC37表達或使用中和抗體阻斷其功能，均可有效增強T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，抑制腫瘤生長，并與免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生協(xié)同治療效果。該工作首次將分泌型CDC37界定為一種關(guān)鍵的腫瘤源性免疫抑制因子，為乳腺癌免疫治療提供了新的潛在靶點，即通過靶向CDC37來恢復(fù)樹突狀細(xì)胞的交叉呈遞能力，從而重塑腫瘤免疫微環(huán)境。

（3）亞視覺胸部CT信號作為肺癌轉(zhuǎn)移灶早期生物標(biāo)志物

2025年11月17日，來自中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院的宋爾衛(wèi)院士在European Journal of Cancer發(fā)表了題為“Subvisual imaging signals as biomarkers of impending lung metastasis: A multicenter pan-cancer study”的最新研究成果。

研究為一項多中心分析，納入了乳腺癌、結(jié)直腸癌及食管癌患者，所有入組者均接受過至少三次胸部CT隨訪掃描。研究團隊從三維肺部感興趣區(qū)域中提取影像特征，并采用多時間點建模方法，整合跨時間點的特征信息構(gòu)建機器學(xué)習(xí)模型，其效能通過曲線下面積進行評估。依據(jù)預(yù)設(shè)的閾值，患者被劃分為信號陽性或陰性組，并比較兩組間實際發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。研究還進一步分析了從首次檢測到信號陽性至臨床確診轉(zhuǎn)移的“提前期”，以及CT掃描頻次與時間間隔對模型預(yù)測能力的影響。

通過對2148例癌癥患者共計10,280次隨訪CT掃描的分析發(fā)現(xiàn)，信號陽性患者的實際肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險顯著高于陰性組：乳腺癌（57.14% vs 5.77%）、結(jié)直腸癌（66.67% vs 6.25%）和食管癌（50.00% vs 12.50%）。模型預(yù)測的提前期在不同癌種中分別為0.84年、1.41年和0.83年。為實現(xiàn)有效的動態(tài)風(fēng)險評估，建議對乳腺癌/結(jié)直腸癌患者在1.5年內(nèi)、對食管癌患者在0.5年內(nèi)至少完成兩次CT掃描。綜上，該研究證實，在常規(guī)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)可見轉(zhuǎn)移灶之前，胸部CT中存在的亞視覺信號可作為預(yù)測肺轉(zhuǎn)移的跨癌種生物標(biāo)志物。這一非侵入性方法能夠動態(tài)識別高危患者，為早期臨床干預(yù)提供了可能的時間窗口。

1、https://doi.org/10.1128/jvi.01759-25

2、https://doi.org/10.1128/jvi.01597-25

3、https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(25)00891-3

4、https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-3355

5、https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961225007689

6、https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325623

7、https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(25)00523-6

8、https://doi.org/10.1002/advs.202506518

9、https://doi.org/10.1016/j.ejca.2025.116056

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