免疫檢查點不是萬能鑰匙：EGFR突變肺癌患者為何免疫治療效果不佳

作者：王川

2025年諾貝爾生理學或醫學獎授予了Shimon Sakaguchi、Mary E. Brunkow和Frederick J. Ramsdell。諾貝爾獎委員會評價說：“他們的發現為免疫調控研究奠定了基礎，并推動了針對癌癥和自身免疫病的新型療法開發。”今天，就由小愛陪大家走近這項諾獎成果——他們到底發現了什么呢？

我們的免疫系統每天都在上班打怪：一邊對付細菌病毒，一邊巡邏有沒有“變壞的自己人”。最大原則就兩條：別放過真敵人，也別錯殺自己人。像紅斑狼瘡、類風濕關節炎，就是典型翻車——本來負責保家衛國的免疫細胞，結果把關節、血管、腎臟、皮膚當成敵人，久而久之就疼、腫、受損，活生生演成一出“自己人互毆”。

其實，免疫系統有兩道“防呆設計”：一套是“中樞耐受”相當于出廠前體檢：T細胞、B細胞在胸腺、骨髓里考試，誰對自己人反應太猛，直接淘汰。另一套是“外周耐受”類似上市后的監管：就算有漏網之魚混到體內，遇到自身成分拿不到完整激活信號，也會疲軟、休眠甚至被請下場。再加上調節性T細胞（Treg）這種“維穩小分隊”盯著過火的免疫反應，誰打得太猛，就被按住勸冷靜。

麻煩在于，一旦這幾道防線都失靈，免疫系統就會把“自己人”貼上“敵人標簽”，自反應T細胞、B細胞被激活，制造各種自身抗體，和自身成分黏在一起形成“垃圾團”沉在血管、腎小球、皮膚里，或者細胞成堆擠進關節和器官。補體、炎癥因子、中性粒細胞、巨噬細胞一擁而上“收拾戰場”，但戰場就是自己身體。

于是就出現了反復的“炎癥—修復—再炎癥”，組織結構一點點被磨壞，功能越來越差。所以，真正傷人的，不是偶爾一下“打自己”，而是長期慢性、反復的自傷性炎癥。

早在20世紀50年代，Burnet提出“克隆選擇學說”：人從胚胎到新生兒階段，淋巴細胞要在胸腺、骨髓里上“自我識別課”，會誤傷自己的細胞會被清除，從而建立免疫耐受。

隨后Medawar團隊在胚胎期/新生期輸入他系免疫細胞，發現長大后可以接受同源皮膚移植，用實驗把這套理論坐實。此后，Sakaguchi把這套“別打錯自己人”的機制具體到了細胞和基因層面：他先在新生小鼠去胸腺模型中發現，只要補回一類特殊T細胞（后來用 CD25+CD4+標記），就能壓住自身免疫，2000 年正式把這群細胞命名為調節性T細胞（Treg）。

與之對應的基因“總開關”是Foxp3（小鼠為Foxp3，人類為FOXP3，文中統稱Foxp3）：2001 年Brunkow和Ramsdell在自身免疫小鼠和 IPEX 患兒中發現Foxp3致病突變，2003年又證明缺失Foxp3的小鼠幾乎不能產生正常Treg，很快出現致命性全身反應。

由此形成一條清晰的鏈條：Foxp3→Treg→外周免疫耐受。正因為他們把這條從“理論—細胞—基因”的通路完整拼好，奠定了免疫調控和相關治療的基礎，因此三位學者共同獲得 2025 年諾貝爾生理學或醫學獎。

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為什么有人對PD-1/PD-L1起效短、

復發快？

從“免疫溫控”的角度看，之所以有人對免疫治療“來得快、去得也快”，往往是五股“冷意”在作祟：

第一，沒熱源：腫瘤能暴露給免疫系統的“把柄”太少，突變不多、信號不強，好比爐膛里柴火稀，火苗剛起就熄。

第二，看不見：腫瘤不“舉身份牌”，呈遞分子缺位，樹突狀細胞也不給力，免疫細胞縱有戰意也認不出敵我。

第三，進不來：腫瘤周圍血管亂、基質硬，仿佛城門緊閉，外頭熱鬧、里頭發涼。

第四，殺不動：腫瘤換上一套“備用剎車”，同時把微環境搞得又酸又缺氧、能量見底，T細胞有點跑到力竭。

第五，全身因素與演化：身體底盤功率本就偏低（長期激素、頻繁廣譜抗生素、營養體能差），再加上腫瘤“改換門庭”（敏感克隆被清，耐受克隆接班），就容易早復發或少數灶點冒頭。

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從“冷”到“熱”：腫瘤微環境（TME）的差異決定初始與持續應答

“冷”型腫瘤微環境，大體就是：CD8+T細胞和cDC1（conventional dendritic cell type 1，1型樹突狀細胞）少、趨化因子CXCL9/10信號弱、血管在VEGF影響下又歪又堵還缺氧，再疊加Treg、MDSC（myeloid-derived suppressor cell，髓源性抑制細胞）等抑制成分居多，免疫細胞既不容易進來，也很難真正發動、維持攻擊。

“熱”型TME則表現為CD8+T細胞密度高、cDC1充足、干擾素IFN-γ和抗原呈遞通路順暢、抑制細胞相對較少，更利于免疫治療起效和維持，但“冷→熱”之后如果Treg、代謝抑制和缺氧血管再次占上風，戰場仍可能慢慢“再變冷”，療效隨之打折。

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為何不宜寄望免疫單藥起步？

對于EGFR陽性的肺腺癌患者來說，初治時這類腫瘤多處在一種免疫被壓低的腫瘤微環境里：腫瘤中負責正面“清除”的CD8+T細胞數量偏少，反而是調節性T細胞（Treg）、骨髓來源抑制性細胞（MDSC）等抑制性細胞占上風；同時，EGFR突變腫瘤還會分泌TGF-β、IL-10、VEGF、腺苷等多種因子，讓NK細胞遲鈍、樹突狀細胞（DC）不成熟，抗原呈遞和細胞毒性T細胞的持續殺傷能力都打折扣。

就像“冷腫瘤”僅靠PD-1/PD-L1這一條通路，很難把整體免疫反應真正“帶起來”，臨床上表現就是：單用免疫檢查點抑制劑，起效率和維持時間往往都不理想。

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EGFR-TKI治療后、耐藥階段，腫瘤微環境會“重塑”

EGFR-TKI治療后進入耐藥期，并不只是“藥不靈了”，而是腫瘤和免疫系統長期拉鋸后，腫瘤微環境在細胞構成、信號分子、代謝和血管狀態等方面都在悄悄“改造”，這些變化會直接關系到后面還能不能抓住免疫或聯合治療的機會窗口。

EGFR-TKI（如奧希替尼）治療一段時間后，腫瘤細胞表面PD-L1常見上調，部分患者 TMB（腫瘤突變負荷）顯著升高；耐藥階段可見CD8+TIL密度上升，在EGFR非T790M人群中還有報道提示 FOXP3+Treg反而減少，提示局部免疫活性被部分“喚醒”，就有可能變成“熱腫瘤”。

一項回顧性研究在138例EGFR非T790M、EGFR-TKI耐藥NSCLC中發現 FOXP3+Treg 減少、PD-L1 升高、CD8+TIL 增多；另一項對327例一線及63例后線奧希替尼治療患者的配對樣本分析顯示，治療后PD-L1和TMB均顯著上調；還有研究比較EGFR-TKI耐藥后二線聯合免疫治療與標準化療，發現TKI階段PFS較長的患者，其后續樣本呈現更高的CD3+/CD8+/IFN-γ+CD8+浸潤和更低的M2樣巨噬細胞水平，呈現出更“免疫活躍”的表型。

整體提示：耐藥期的TME并非一律“更冷”，部分患者反而出現“冷轉稍熱”，為免疫聯合方案預留了潛在切入口。

圖片來源：包圖網

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作為患者，我們最關心的是：

有哪些“看得見”的信號，可能和免疫起效不久、維持不長有關？

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大致可以分為組織（腫瘤標本）

和全身層面的檢測指標：

1、CD8+TIL 密度（免疫組化/IHC，或數字病理）：評估殺傷T細胞是否“到場”。

2、Treg/MDSC比例：Treg常用FOXP3（IHC/流式）；MDSC多用流式表型（如 CD11b+CD33+HLA-DR^low），臨床常作為參考而非單獨決策。

3、PD-L1表達（IHC，TPS/CPS報告）：提示腫瘤是否“啟用”檢查點通路。

4、TMB（腫瘤突變負荷）（NGS組織或血漿ctDNA）：估計潛在新抗原數量。

5、HLA-I/B2M狀態（IHC/NGS）：呈遞鏈路是否完整；缺失提示即便T細胞在場也“認不出”。不過目前多見于科研或深度評估，普通報告里不常規標出。

6、IFN-γ相關基因特征（RNA 面板/轉錄組）：反映炎癥與抗原呈遞軸是否被激活。

7、全身因素：近期/長期激素、廣譜抗生素使用史，營養與體能狀態（體重變化、體能評分），慢性感染/口腔炎癥控制情況等。

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什么時候檢測呢?

初治前建立基線；治療中/耐藥或復發時復評（優先原位或進展灶活檢，無法活檢可用ctDNA +外周免疫學指標）以捕捉“重塑”后的窗口。

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小愛為大家整理了幾組Q&A，幫你快速對照

Q1：做哪項檢查最關鍵？

A：其實沒有“唯一關鍵”的一項，更重要的是組合評估：比如CD8+TIL和Treg/MDS比例一般依托腫瘤組織（手術或穿刺標本），通過免疫組化或多重免疫熒光在切片上計數，有條件的中心還可用流式細胞術等對新鮮組織或外周血分析免疫細胞亞群，從而判斷“殺手T細胞夠不夠、抑制性細胞是不是太多”；在此基礎上，再結合PD-L1表達、TMB、HLA-I/B2M完整性、IFN-γ相關基因特征等分子檢測結果，并疊加影像學評估及必要時的重復活檢或ctDNA動態監測，把“有哪些免疫細胞”“分子標志物怎樣”“隨時間怎么變”這些信息拼在一起，才能做出相對更可靠的判斷。

Q2：腫瘤復發/進展以后，還能不能用（或再用）免疫治療？

A：可以，但要先分清是哪種復發，再看復評結果。手術/放化療后首次遠處復發，如果PD-L1升高、CD8+TIL增多、Treg/MDSC下降，且抗原呈遞通路基本完整，更適合把免疫或免疫聯合作為一線方案；靶向藥耐藥進展時，多數為“冷”微環境，一般以下一代靶向或化療±免疫為主，是否加免疫要看PD-L1、TMB及CD8+TIL/Treg/MDSC格局；若是已經用過免疫后再次進展，簡單“原配重來”價值有限，只有在復評提示PD-L1、CD8+TIL上升且抑制成分下降、呈遞通路好轉時，才會考慮在新方案中慎重再聯合免疫。

Q3：PD-L1很高但還是很快復發，為什么？

A：PD-L1只是一個信號，不是全部。 可能因Treg/MDSC/M2占優、HLA-I/B2M 缺失或JAK1/2/IFN-γ通路異常、腺苷/乳酸/缺氧等代謝抑制、抗原丟失/變臉（克隆演化）、或腫瘤負荷高/時機不當。

Q4：哪些信號提示“窗口期”可能到了？

A：關鍵不是死記幾個名詞，而是用現成的檢測套餐，把有利信號拼在一起看。臨床上通常先靠病理+免疫組化套餐，在同一塊組織上讀出PD-L1、CD8、Foxp3 等，了解PD-L1高不高、CD8+TIL多不多、Treg/MDSC有沒有“壓過頭”；再配合NGS免疫評估，一并看到TMB、HLA-I/B2M是否完整，以及IFN-γ相關炎癥基因表達譜是不是整體偏高、處于比較“活躍”的表達狀態；必要時再用 ctDNA動態檢測+影像隨訪看這些信號是不是持續朝“PD-L1上調+ CD8+TIL增多+ IFN-γ相關炎癥基因表達譜偏高，同時HLA-I/B2M基本完整、Treg/MDSC不占優勢、代謝抑制不突出”的方向走。當多項指標一起往這個“組合”靠攏時，就意味著免疫治療的窗口期可能在悄悄打開，值得重點評估。

Q5：我能做什么減少“起效短、復發快”？

A：優化全身與用藥環境并按時復評。與醫生權衡激素/廣譜抗生素使用；改善營養與體能、管理慢性感染/口腔衛生、規律睡眠與戒煙限酒；必要時做再次活檢/液體活檢以捕捉“重塑”后的最佳介入點。

諾獎把Foxp3-Treg-外周耐受這條主軸點亮了“免疫溫控器”，但點火并不等于久燃。對EGFR陽性NSCLC，關鍵在于識別并主動改造“TME從冷到熱”的窗口。免疫單藥不是起點，更像拼圖中的一塊；通過“先整頓后點燃、聯合而不盲攻、監測以維持”，把短暫火苗化作可持續的余溫，讓每一次治療都盡量對在時機、對在人群、對在組合，朝著更長的緩解與更好的生活質量穩步前行。

參考文獻

1.Billingham,RE,BrentL,MedawarPB'.Activelyacquiredtolerance'offoreigncells.Nature.1953,172:603~606.

2.SakaguchiS,TakahashiT,NishizukaY.Study on cellula revents in postthymectomy autoimmune oophoritis in mice.l. Requirement of Lyt-l effector cells for oocytesdamage after adoptive transfer. J Exp Med. 1982, 156:1565~1576.

3.SakaguchiS,FukumaK,KuribayashiK,etal.Organ-specific autoimmune diseases induced in mice by elimination of T cell subset. l. Evidence for the active participation of T cells in natural self-tolerance; deficit of a T cell?subset as a possible cause of autoimmune disease.J Exp/Med.1985，161:72~87.

4.SakaguchiS.RegulatoryTcells:keycontrollersofimmunologicself-tolerance.Cell.2000,101:455~458.

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