腫瘤疫苗顯著延長淋巴瘤、黑色素瘤、腦瘤、乳腺癌等患者生存期

近日，恒賽生物宣布其自主研發(fā)的原創(chuàng)樹突狀細胞疫苗（DC疫苗）KSD-101注射液獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予的快速通道資格，用于治療復(fù)發(fā)或難治性（R/R）EBV陽性淋巴瘤。

KSD-101作為一款DC疫苗產(chǎn)品，通過制備成個體化的治療性疫苗后，回輸至患者體內(nèi)后可精準(zhǔn)激活并訓(xùn)練患者自身的免疫系統(tǒng)，使其識別和殺傷表達EBV抗原的腫瘤細胞，并建立起持久的抗腫瘤免疫記憶。臨床試驗顯示其在EB病毒相關(guān)淋巴瘤中具有良好的有效性，大部分患者達到了完全緩解（CR）并得以維持。最佳客觀緩解率高達88.9%，另一例患者病情穩(wěn)定（SD），疾病控制率（DCR）達到驚人的100%！

關(guān)于DC疫苗

樹突狀細胞是人體內(nèi)功能最強的抗原呈遞細胞，堪稱免疫系統(tǒng)的“司令官”。能夠攝取、加工并呈遞抗原信息，激活初始T細胞，啟動特異性免疫應(yīng)答。形象地說，如果免疫系統(tǒng)是一支軍隊，那么樹突狀細胞就是識別敵情并指揮作戰(zhàn)的偵察兵兼指揮官。

DC疫苗通過從患者體內(nèi)提取出DC細胞，讓其負載相應(yīng)的腫瘤抗原，然后將這些“受過訓(xùn)練”的細胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，激活大量能夠精準(zhǔn)識別并殺傷癌細胞的T細胞。

DC疫苗的發(fā)展可追溯至1973年，斯坦曼教授發(fā)現(xiàn)了樹突狀細胞（DC），并因這一開創(chuàng)性工作獲得2011年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。隨著對樹突狀細胞生物學(xué)特性的深入了解，科學(xué)家開始探索將其應(yīng)用于癌癥治療的可能性。

除了DC疫苗，當(dāng)前腫瘤疫苗領(lǐng)域蓬勃發(fā)展，形成了包括個體化新抗原疫苗、mRNA疫苗、肽疫苗、DNA疫苗在內(nèi)的多技術(shù)平臺格局，為癌癥治療提供了豐富的前景。

mRNA疫苗顯神通

mRNA-4157 (V940)是一種新型的基于信使RNA (mRNA)的個體化新抗原療法。mRNA癌癥疫苗是一種新興的癌癥治療策略，信使RNA（mRNA）會對體內(nèi)的免疫細胞進行抗病毒訓(xùn)練，提前備戰(zhàn)以對抗外來入侵者來預(yù)防感染。所以，當(dāng)一個人在接受mRNA疫苗接種后，接觸到病毒時，就可以快速識別病毒，并將其標(biāo)記銷毀。

2019年，酷愛日光浴的Angela Evatt后背的一顆痣變得疼痛并開始流血，經(jīng)診斷確認(rèn)為黑色素瘤。為了降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，Angela Evatt在腫瘤醫(yī)生的建議下接受了腫瘤疫苗聯(lián)合免疫治療的療法。于是在2020年到2021年期間，Angela Evatt開始接受pembrolizumab免疫療法以及每三周注射一次實驗疫苗，如今超過3年過去，她的健康狀況良好，腫瘤沒有復(fù)發(fā)！

肽疫苗精準(zhǔn)打擊癌細胞

肽疫苗使用病原體的特定片段（通常是合成肽）來引發(fā)免疫反應(yīng)。把它想象成向你的免疫系統(tǒng)展示一張竊賊的照片，這樣可以快速了解癌細胞的多種特征，之后T細胞就可以精準(zhǔn)識別和殺死癌細胞了

2024年8月11日，《自然通訊》發(fā)表了一篇題為“A real - world observation of patients with glioblastoma treated with a personalized peptide vaccine”的研究論文，為膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）患者帶來了喜訊。

從2015年10月至2023年8月期間，共有173名膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）患者接受了個性化新抗原衍生肽疫苗治療。研究結(jié)果令人鼓舞：整個隊列中位總生存期（OS）達到了31.9個月，令人印象深刻的是，54%的患者在觀察期結(jié)束時仍然存活。

進一步分析發(fā)現(xiàn)，在腫瘤進展前接種疫苗的“初治組”患者的中位總生存期（OS）顯著長于腫瘤進展后接種疫苗的“復(fù)發(fā)組”。“初治組”中位OS未達到，而“復(fù)發(fā)組”為23.8個月；從接種開始計算的生存期同樣是“初治組”占據(jù)優(yōu)勢，分別為28.9個月和9.8個月。

DNA疫苗為患者帶來新生希望

DNA疫苗是通過將編碼抗原的基因或DNA序列插入質(zhì)粒中而產(chǎn)生的，這些插入片段由強效啟動子（如CMV啟動子）驅(qū)動表達。這允許已經(jīng)吸收質(zhì)粒的細胞將插入物轉(zhuǎn)錄和翻譯成蛋白質(zhì)。自從首次開創(chuàng)性描述將質(zhì)粒DNA注射到小鼠肌肉中可能導(dǎo)致所遞送基因產(chǎn)物的局部表達以來，DNA已被探索為疫苗遞送平臺。

2024年11月，《Genome Medicine》發(fā)表了華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院院進行的一項新抗原DNA疫苗在三陰乳腺癌患者中的臨床試驗結(jié)果。18例患者接受了三劑新抗原DNA疫苗，平均每名患者編碼11種新抗原，這18例患者中有14例對至少一種新抗原有反應(yīng)，隨訪36個月后，接種疫苗患者的無復(fù)發(fā)生存率（RFS）為87.5%。

綜上可見，無論是DC疫苗、mRNA疫苗還是其他個體化新抗原疫苗，均在癌癥治療中取得積極進展。目前，研究人員也正在探索它們與化療、免疫檢查點抑制劑等現(xiàn)有療法聯(lián)合使用的效果。如mRNA-4157（V940）聯(lián)合博利珠單抗用于晚期黑色素瘤的探索，聯(lián)合治療組的2.5年總生存率高達96.0%，顯示出令人鼓舞的效果。

結(jié)語

總體而言，腫瘤疫苗領(lǐng)域已經(jīng)從基礎(chǔ)研究大步邁向臨床驗證階段。隨著腫瘤疫苗的不斷開發(fā)，或?qū)榘┌Y患者提供越來越精準(zhǔn)的治療方案。但目前腫瘤疫苗處于臨床試驗階段，因此療效可能因人而異，還需要在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進行治療！